Evolution naturelle du cancer de la prostate

L’évolution du cancer de la prostate est schématisée dans la figure 14. 2.1. Néoplasie intra-épithéliale prostatique

La néoplasie intra-épithéliale prostatique (PIN) est caractérisée par une prolifération cellulaire au voisinage des canaux et acini prostatiques, présentant des altérations phénotypiques et génétiques proche des cellules cancéreuses (Bostwick et al., 1996). La différence majeure avec les cancers est que l’assise cellulaire basale est conservée. Les PIN sont subdivisés en deux catégories : PIN de bas grade et PIN de haut grade. Les lésions de PIN de haut grade

42 sont considérées comme étant les précurseurs des adénocarcinomes prostatiques, et coexistent avec les cancers dans plus de 85% des cas.

2.2. L’adénocarcinome prostatique

Les cancers prostatiques peuvent être classés suivant le type cellulaire qui est à l’origine de la tumeur : Origine épithéliale :

• Adénocarcinome

• Carcinome à cellules transitionnelles • Tumeur neuroendocrine

Origine stromale :

• Rhabdomyosarcome (plus souvent chez l’enfant de moins de 10 ans) • Léiomyosarcome (plus souvent chez l’adulte après 40 ans)

99% des tumeurs malignes prostatiques sont des adénocarcinomes. Ils se développent aux dépends de l’épithélium sécrétoires des canaux et acini prostatiques et sont dépourvus de couches de cellules basales. Les noyaux des cellules carcinomateuses sont de taille augmentée par rapport aux cellules bénignes et comportent un nucléole proéminent.

L’adénocarcinome prostatique est multicentrique, polymorphe et forme un large spectre de lésions, allant de carcinomes très bien différenciés où les glandes tumorales diffèrent peu des glandes normales, à des carcinomes très peu différenciés ne présentant ni la morphologie, ni les fonctions sécrétoires habituelles. Deux types de classification sont utilisés pour caractériser les tumeurs en fonction de leur état d’avancement, pour préjuger de leur agressivité et ainsi adapter le traitement. Le score de Gleason est basé sur les différents aspects architecturaux de la tumeur dont les caractéristiques sont les suivantes (Gleason and Mellinger, 1974) :

- définir cinq grades architecturaux allant du grade 1, le plus différencié, au grade 5, le moins différencié (figure 15) ;

- prendre en compte les deux grades architecturaux les plus représentés dans la tumeur pour définir le score de Gleason, qui est la somme du premier grade et du second grade.

Le score de Gleason va donc de 2 (tumeurs bien différenciées) à 10 (tumeurs indifférenciées). Une deuxième classification permet de définir le stade du cancer prostatique, c’est la

43 Elle détermine : -l’extension de la tumeur par la lettre T

-l’extension ganglionnaire par la lettre N

-l’extension métastatique par la lettre M

Le système TNM :

• Stade T : Tumeur primitive

-Tx : Tumeur primitive ne pouvant pas être évaluée -T0 : Pas de signe de tumeur primitive

-T1 : Tumeur non palpable, non visible à l’imagerie T1a : < 5% des copeaux

T1b : > 5% des copeaux T1c : découverte par biopsie -T2 : Tumeur limitée à la prostate

T2a : atteinte de moins de 50% d’un lobe T2b : atteinte de plus de 50% d’un lobe T2c : atteinte des deux lobes

-T3 : Extension au-delà de la capsule

T3a : atteinte du tissu extraprostatique T3b : atteinte des vésicules séminales -T4 : Extension aux organes adjacents

• Stade N : Extension ganglionnaire régionale

-Nx : On ne dispose pas des conditions minimales requises pour classer les ganglions lymphatiques régionaux et/ou juxta-régionaux

-N0 : Pas de signes d’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux -N1 : Signes d’envahissement des ganglions lymphatiques régionaux • Stade M : Métastase à distance

-Mx : On ne dispose pas des conditions minimales requises pour apprécier la présence de métastases à distance

-M0 : Pas de signes de métastases à distance -M1 : Présence de métastases à distance

44 Le cancer de la prostate est caractérisé par un taux de prolifération lent. Il peut être présent, sous cette forme latente et asymptomatique des années, si bien que de nombreux hommes meurent d’autres causes, avec un cancer prostatique non déclaré. Cette forme initiale du cancer de la prostate est dite histologique et évolue ensuite vers une forme clinique, symptomatique. L’évolution d’un cancer prostatique passe par différents stades de différenciation (bien différenciés à peu différenciés) reflétant son agressivité, et d’extension. Les cellules cancéreuses prostatiques ont un tropisme pour certains organes comme les ganglions lymphatiques (régionaux ou distants), les os (rachis, fémur, bassin, côtes, sternum, crâne et humérus) et dans une moindre mesure dans les viscères (poumon, foie, surrénales et reins). Les cancers métastatiques sont dans un premier temps hormonosensibles.

2.3. L’hormono-indépendance

Suite à un traitement hormonal du cancer métastatique efficace dans 80% des cas sur une période de 18 mois en moyenne, un phénomène d’échappement apparaît alors (Schroder, 1998; Seidenfeld et al., 2000). Il est caractérisé par une reprise évolutive de la maladie, l’élévation du taux de PSA précédant de plusieurs mois la symptomatologie clinique. Les cellules tumorales sont capables de survivre et de se développer en l’absence d’androgènes. Les différentes stratégies cellulaires employées dans ce phénomène d’indépendance aux androgènes sont nombreuses et abordées dans le §5.

2.4. Modifications génétiques et épigénétiques impliqués dans le cancer de la prostate Comme dans les autres cancers, le cancer de la prostate se développe à travers l’accumulation de modifications génétiques somatiques et épigénétiques qui résultent en l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs et des gènes de ménage, ainsi que l’activation d’oncogènes, récapitulés dans le tableau 1.

45

Gènes  Localisation  Notes Suppresseurs de 

tumeurs 

CDKN1B  12p13.1‐p12  Code  pour  p27,  inhibitrice  des  CDK  (cyclin‐dependent  kinase).  Un  allèle  est souvent délété dans les cancers primaires. 

NKX3.1  8p21.2 Code  pour  une  protéine  à  homéobox  spécifique  de  la  prostate,  qui  supprime la croissance des cellules épithéliales prostatiques. Un allèle est  souvent délété dans les cancers primaires. 

PTEN  10q23.31  Code  pour  la  protéine  PTEN  qui  supprime  la  prolifération  cellulaire  et  augmente  l’apoptose.  Un  allèle  est  souvent  perdu  dans  les  cancers  primaires et des mutations sont retrouvées dans les cancers primaires et  métastatiques.  TP53  17p13.1  A de nombreuses fonctions suppresseur de tumeurs dont l’arrêt du cycle  cellulaire et l’induction de l’apoptose. Les mutations sont fréquentes dans  les cancers avancés et réfractaires aux hormones.  Oncogènes      MYC  8q24  Facteur de transcription qui régule de nombreux gènes impliqués dans la  prolifération  cellulaire,  la  sénescence,  l’apoptose  et  le  métabolisme.  Sa  surexpression transforme les cellules.  ERG  21q22.3  Nouvel oncogène du cancer de la prostate ETV1‐4  7p21.3 19q13.12  1q21‐23  17q21.31 

Codent  pour  des  facteurs  de  transcription  « ETS‐like »  1‐4,proposés  comme de nouveaux oncogènes du cancer de la prostate. 

AR  Xq11‐12  Code pour le récepteur aux androgènes. Amplification ou mutations  dans  les cancers avancés et réfractaires aux hormones. 

Activation de la  télomérase 

  Maintien  la  fonction  des  télomères  et  contribue  à  l’immortalisation  des  cellules. Est activée dans la plupart des cancers prostatiques. 

Gènes de ménages    

GSTP1  11q13 Enzyme  de  détoxification.  Est  inactivée  dans  90%  des  cancers  par  hyperméthylation. 

Dysfonctionnemen t des télomères 

Extrémités des  chromosomes 

Contribue  à  l’instabilité chromosomale.  Un  raccourcicement  des  télomères existe dans 90% des PIN et cancers prostatiques.  Autres       PTGS2, APC,  MDR1, EDNRB,  RASSF1α, RARβ2    Une hyperméthylation des régions régulatrices existe dans la plupart des  cancers primaires et métastatiques. 

Tableau 1 - Modifications génétiques somatiques et épigénétiques impliqués dans le cancer de la prostate (d’après (De Marzo et al., 2007).

3. Diagnostic du cancer de la prostate