Les pathologies pulmonaires fœtales restent rares avec une incidence inférieure à 1 grossesse sur 1000 [163]. Dans 80% des cas, il s’agit d’une maladie adénomatoïde kystique du poumon (MAKP) [164,165]. Les autres malformations accessibles à un diagnostic prénatal sont les séquestrations pulmonaires, l’emphysème congénital et le kyste bronchogénique [166,167]. La sensibilité du dépistage échographique pour la détection des malformations pulmonaires congénitales est d’environ 80% et atteint presque 90% pour les MAKP[168] [169]. Le principal signe d’appel échographique est la visualisation d’un volumineux poumon hyperéchogène.
Stocker et al. a proposé une classification échographique de la MAKP en trois types [170]. Le type I est caractérisé par de larges kystes de plus de 2 cm, le type II par une forme multikystique dont la taille du plus important n’excède pas 1 cm et le type III est représenté par la forme solide hyper- échogène. Le principal diagnostic différentiel de la MAKP reste la séquestration pulmonaire dont le diagnostic peut être écarté par l’absence de pédicule vasculaire systémique au doppler couleur. La MAKP type III est moins spécifique et ainsi plus difficilement différenciable de l’emphysème congénital, phénomène notamment décrit par Stanton et al. dans leur méta-analyse de 2009 Adzick et al. ont tenté de décrire des signes pouvant différencier MAKP type III et emphysème congénital, notamment au niveau de leur localisation préférentielle (lobaire supérieure et moyenne pour l’emphysème, lobaire inférieure pour la MAKP) mais sans pour autant permettre un diagnostic lésionnel échographique fiable [168]. Cette difficulté à différencier ces deux entités à l’échographie est discutée par Desseauve et al. qui décrit une concordance diagnostique modérée entre échographie et histologie de 0,67 IC95 (0,38 ; 0,94) [169]. Ces similitudes de présentation échographique peuvent s’expliquer par la physiopathologie de l’emphysème congénital et de la MAKP. Plusieurs hypothèses sont discutées, qu’il s’agisse d’un arrêt transitoire circonscrit du développement pulmonaire[171,172], d’une obstruction d’avale [173] ou d’une association des deux processus [174]. L’hypothèse obstructive rejoint alors la physiopathologie de l’emphysème congénitale sur atrésie [167], ce qui peut expliquer leurs fortes similitudes échographiques.
Actuellement, l’échographie et l’IRM sont les moyens d’imagerie les plus utilisés pour tenter de prédire l’évolution de ces malformations en période prénatale. L’échographie reste l’outil le plus facilement accessible et différents marqueurs peuvent être pris en compte dans l’élaboration pronostique: l’échogénicité de la lésion, l’origine systémique de la vascularisation, son caractère compressif sur le médiastin ou l’évolution de son volume avec notamment le Congenital pulmonary malformation Volume Ratio (CVR ratio)[175]. Cependant, les performances actuelles de l’imagerie prénatale restent limitées et ne permettent pas d’anticiper l’évolution de ces lésions et de prédire le risque de détresse respiratoire à la naissance. A titre d’exemple, une compression médiastinale importante pourra s’exprimer chez un fœtus par un tableau bruyant associant ascite et hydramnios et à l’inverse rester très bien tolérée pour un autre fœtus. Il est donc probable que les caractéristiques
tissulaires intrinsèques des malformations pulmonaires puissent influencer la compression médiastinale et être un élément à prendre en compte dans l’évaluation pronostique. Cependant, les principaux marqueurs pronostiques décrits ci dessus ne tiennent pas compte de la nature histologique de la lésion et sont utilisés de la même façon pour une MAKP ou un emphyséme lobaire congénital.
La première publication de la cohorte MALPULM auquel notre centre a été associé confirmait qu’il ne suffisait pas de considérer isolément le CVR comme élement pronostique, mais qu’il était important de tenir compte de l’aspect tissulaire de la lésion[176]. En effet, les modifications du CVR au cours de la grossesse étaient différentes entre les malformations congénitales d’allure kystique et celles d’allure hyperéchogène chez 176 foetus. La valeur maximale du CVR des lésions kystiques était obtenue au moment du diagnostic avec une dimunition relativement modeste au cours de la grossesse. A l’inverse, le CVR des lésions hyperéchogènes avait tendance a augmenter au cours de la grossesse jusqu’à 25-26 SA pour ensuite diminuer de façon plus importante que les lésions kystiques. Dans cette série, la valeur maximale des CVR moyen était similaire pour les deux types de lésions.
Nous avons fait l’hypothèse que l’évolution des propriétés tissulaires des malformations pulmonaires, en particulier l’élasticité, pourrait être un nouvel outil pronostique dans le suivi de ces lésions au cours de la grossesse. Nous avons étudié les valeurs d’élasticité tissulaire dans deux modèles de pathologies pulmonaires différentes et nous avons corrélé leur évolution à celles du CVR.
Le manuscrit original avec les résultats de ce travail est présenté ci dessous et a fait l’objet d’une publication dans le journal Journal of Obstetrics and Gynecology Research et d’une communication nationale au 23ème journées de Médecine fœtale de Marseille.
a. Publication : Evolution of fetal lung stiffness during gestation in two
different congenital malformations.
Nicolas Mottet, Jean-Patrick Metz, Yann Chaussy
o Abstract
This report is aimed at opening a new reflexion about exploration of fetal lungs malformations with 2-D ultrasound shear wave elastography (2D-SWE) in two fetuses. These preliminary results are drawn from the ELASTOMAP study, which was designed to explore feasibility of 2D-SWE on fetal lungs. Fetus A presented Congenital Pulmonary Airway Malformation and fetus B congenital obstructive emphysema. We estimated every 3 weeks the Congenital Pulmonary Airway Malformation Volume Ratio (CVR) of the malformation and we evaluated stiffness by 2D-SWE. Stiffness of the lesion and the normal lung were compared to liver stiffness using Lung to Liver Elastography (LLE) ratio. Interestingly, CVR and LLE ratios evolved differently in these two lesions caused by distinct physiopathological processes. In both cases, LLE ratio’ variations preceded that of CVR. LLE ratio of the normal lung was constant through gestation. 2D-SWE could be a promising tool to describe stiffness evolution in fetal lungs malformations.
o Introduction
Fetal lung diseases are rare with an incidence of 1/1000 pregnancies[165]. 80% of them are represented by CPAM and 14% by congenital emphysema. 1-3. Severity of these lesions is actually estimated by the measure of their volume and by peripheral signs like mediastinal deviation of the mediastinum or diaphragmatic flattening. The Congenital Pulmonary Airway Malformation Volume Ratio (CVR) is a sonographic tool developed for surveillance and prognostic evaluation of these pathologies.4-5 A CVR > 1.6 increases risk of developing hydrops and CVR > 1 increases risk of
neonatal respiratory distress syndrome 4. Nevertheless, these elements are just descriptive and prenatal evolution of congenital lung malformations through prenatal biomechanical properties could be relevant. With this hypothesis, we advanced the concept of “prenatal functional imaging” and shear wave elastography (SWE) could be a promising tool.
Applicability and feasibility of 2D-SWE on fetal lung is a research area developed by our team. 2D-SWE is a recent ultrasound technology using acoustic radiation force imaging (ARFI), which enables to assess the stiffness of tissues in real time.6 The Food and Drug Administration (FDA)
has so far, not yet approved use of SWE for obstetric clinical applications because of the paucity of data in the literature. However, reassuring results are reported in the literature and transient increase in temperature caused by pulse bursts might still be within the safe limits determined by the FDA. Moreover, the mechanical index of the push pulse generated by ARFI is also less than the FDA limit of 1.9. 7-9. Thus, new studies concerning use of 2D-SWE in fetal medicine are necessary to reach more comprehensive data and must be registered to regulatory authorities.
This report is aimed at opening a new reflexion about exploration of fetal lungs malformations with 2-D ultrasound shear wave elastography (2D-SWE). We described stiffness evolution in two cases of fetal lung malformations caused by distinct physiopathological processes.
o Methods
Between April to November 2016, the ELASTOMAP study was performed in the University Hospital of Besançon (Besançon, France). 10 Approval of the study protocol was obtained from the
human ethical research committee (Comité de Protection des Personnes EST II, process number 15/494) and the French National Agency for Medicines and Health Products Safety (process number 2015-A01575-44). The trial registration number was NCT02870608.The first objective was to evaluate the feasibility of 2-D ultrasound shear wave elastography of fetal lungs in cases of threatened preterm labour. During this period, two patients enrolled as controls were excluded because of fetal lung malformations: fetus A for a Congenital Pulmonary Airway Malformation (CPAM) and fetus B for a congenital obstructive emphysema. After signing a statement of informed consent, both patients agreed to be seen every 3 weeks for an ultrasounds exam with estimation of the Congenital Pulmonary Airway Malformation Volume Ratio (CVR) completed by a stiffness evaluation with GE Logiq E9 2D-ultrasound Shear Wave Elastography Version 2.0, using the 1-6MHz probe with CE certification [CE0459]. The same protocol was used at any exam for each patient: Mode 2D: Harmonic imaging central depth = 6 cm, frequency = 6 MHz, Acoustic Power 100%; Mode elastography: Shear Wave signal frequency ranges from 50 to 400 kHz, Acoustic power of the pushing beam: 100%, Tracking power: 100%, color scale ranging from 0 to 48 kPa. Implementation of SWE displayed 2D images of Young’s Modulus in the target organ. In real time, the elasticity appeared color coded, with blue identifying deformable tissue and red indicating rigid tissues. The average stiffness (kPa) at any location was sampled in a round box of 5 mm (Fig.1). Exploration with 2-D-SWE concerned only lungs and liver with duration of less than 10min in respect of biophysical safety indexes especially for mechanical index Mi<1,9.We performed 3 measures of the malformation, 3 measures of the normal lung and 3 measures of the liver so as to calculate the lung to liver elastography (LLE) ratio. LLE ratio was defined as the mean value of lung stiffness divided by the mean value of liver stiffness. LLE ratio of the congenital lung malformation was compared to the CVR ratio and the LLE ratio of the normal lung.
Congenital Pulmonary Airway Malformation
Fetus A was referred at 24 weeks of gestation (WG) and 4 days for a suspicion of CPAM. There was no mediastinal compression (Figure 53, 54)
Figure 53 : 2D-Ultrasounds at 27 WG. Congenital pulmonary airway malformation type 2 with mediastinal deviation, left lung.
Figure 54 : Exploration of a congenital pulmonary airway malformation with 2D- Ultrasounds shear wave Elastography at 27 WG.
During this first exam we found a lesion’s stiffness of 4.2 kPa, 2.01 kPa for the normal lung and 3.01 kPa for the liver. LLE ratio was 1.4 for the lesion and 0.67 for the normal lung. The CVR ratio was initially normal with a value of 0,6. During the surveillance, the LLE ratio of the lesion decreased since 27 WG while the CVR ratio increased and became abnormal with a mean value comprised between 1 and 1,6. CVR ratio remained abnormal (> 1) up to 38 WG. LLE ratio of the other lung remained stable (Figure 55). During the gestation, mean stiffness values for the normal lung and the liver were respectively 2.69 kPa and 4.41 kPa. No fetal MRI was performed during the gestations. Fetus A born vaginally at 39WG and 6 days without respiratory distress syndrome. Pediatrics surgeon performed a left inferior lobar segmentectomy at 10 months that confirmed the CPAM.
Figure 55 : Fetus A with a congenital pulmonary airway malformation. The CVR ratio was initially normal with a value of 0,6. During the surveillance, the LLE ratio of the lesion decreased since 27 WG while the CVR ratio increased and became abnormal with a mean value
comprised between 1 and 1,6. CVR ratio remained abnormal (> 1) up to 38 WG.
Congenital Obstructive emphysema
Fetus B was referred at 24 WG for congenital obstructive emphysema because of overinflated, hyperechoic and fluid filled left lung. As a consequence, the mediastinum was deflected on the right side and the left diaphragmatic was flattened. The MRI confirmed the aspect of congenital obstructive emphysema (Figure 56, 57).
Figure 56 : 2D-Ultrasounds at 24WG. Congenital obstructive emphysema with mediastinal deviation, right lung.
Figure 57 : Exploration of a congenital obstructive emphysema with 2D- Ultrasounds shear wave Elastography at 24 WG.
During this first exam we found a lesion’s stiffness of 4.25 kPa, 1,98 kPa for the normal lung and 3.73 kPa for the liver. LLE ratio was 1.45 for the lesion and 0.68 for the normal lung. The CVR ratio was initially abnormal and disturbing with a value of 1,64. While LLE ratio decreased since 27 WG, the CVR ratio remained abnormal (mean value = 1,2) until 32 WG (Figure 58). During the gestation, mean stiffness values for the normal lung and the liver were respectively 2.27 kPa and 3.58 kPa. Fetus B born vaginally at 35WG without respiratory distress syndrome. Pediatrics surgeon performed a lobar segmentectomy at 5 months that confirmed the congenital emphysema.
Figure 58 : Fetus B with a congenital obstructive emphysema. The CVR ratio was initially abnormal and disturbing with a value of 1,64. While LLE ratio decreased since 27 WG, the CVR
Discussion
To our knowledge, these are the first cases of fetal lung malformations monitored by 2D- SWE. This technology was interesting to describe stiffness evolution in these two lesions caused by distinct physiopathological processes.
The Congenital Pulmonary Airway Malformation Volume Ratio (CVR) can be used to monitored fetal lung malformations and predict evolution.4 Nevertheless, this ratio is just descriptive
and do not reflect intrinsic biomechanical properties of the lesion. In these reported cases, use of the LLE ratio was interesting because it allowed a comparison between two tissues with different supposed biomechanical properties. First, we observed that 2D-SWE was able to detect stiffness variation according to organs. The mean stiffness value for the liver was higher than the normal lung. Second, the LLE ratio of the normal lung was constant through gestation with a similar value between fetuses A and B (mean LLE ratio of healthy lung 0.61 for foetus A and 0.63 for foetus B). Conversely, stiffness of the lesion was higher than the normal lung at the time of the diagnosis (4.2 vs. 2 kPa for foetus A and 4.25 vs. 1.98 kPa for foetus B), with a gradual decrease during pregnancy. It is important to remember that hepatic congestion in case of larger lung lesion is possible and can interfere with the interpretation of biomechanical properties. In both cases, fetal cardiac function remained stable without hepatomegaly, cardiomegaly and tricuspid regurgitation. There were also no pleural, peritoneal or pericardial effusion. Thus, risk of a congestive hepatopathy secondary to cardiac dysfunction appeared limited.
Interestingly, CVR and LLE ratios evolved differently in these two lesions caused by distinct physiopathological processes (Figure 55, 58). In both cases, LLE ratio’ variations preceded that of CVR. One explanation could be that 2D-SWE was able to detect histological changes specific to the malformation while lesion’ volume remains unchanged. CPAM is a lung malformation both solid and cystic. Thus, the decrease of the lesion’s stiffness could represent its tendency to become more cystic during gestation, that means a reduction of tissue density. While the CVR remained abnormal, LLE ratio decreased since 27 WG to reach progressively normal value (Figure 55). Conversely, the higher stiffness of congenital obstructive emphysema could be rather due to an increase of pulmonary pressure because of a bronchial atresia. The decrease of lesion’s stiffness could be related to an accommodation of the pulmonary tissue, which becomes more relaxed by increased tolerance of high pressure or a leak of pulmonary liquid through the bronchial stenosis (Figure 58). This mechanism could explain the decrease of stiffness with no direct decrease of the volume because of a sequelar pulmonary distension.
This study is aimed at opening a new reflexion about exploration of fetal lungs malformations with SWE. We shall not attempt to define reference elasticity values of fetal lung malformations according to the histological type, but we think that 2D-SWE can detect histological changes before imaging modifications observed with classical 2D or 3D ultrasounds. Interestingly, CVR and LLE ratios evolved differently in these two lesions caused by distinct physiopathological processes. In both cases,
LLE ratio’ variations preceded that of CVR. 2D-SWE could be a complementary tool to predict histologic changes in fetal lung malformations. Future researches should be conducted to confirm these preliminary results.
b. Principales conclusions
L’évolution de l’élasticité des tissus d’une malformation pulmonaire congénitale est intéressante et apporte des informations sur l’évolution de leurs propriétés biomécaniques au cours de la grossesse, permettant de quantifier leur impact sur le médiastin. En effet, la compression médiastinale par une lésion rigide peut apparaitre plus délétère qu’une compression par un tissu mou et déformable qui laisse la possibilité au cœur fœtal de se contracter plus efficacement.
Dans notre étude, les mesures d’élasticité en cas de MAKP renseignent sur la rigidité et la densité tissulaire de la lésion. Les lésions de MAKP étant plutôt solido-kystiques, la décroissance de l’élasticité observée dans notre travail est probablement le reflet de la tendance de ces lésions à devenir plus kystique et perdre ainsi de leur consistance tissulaire, témoignant de leur régression parfois spontanée. Dans l’emphysème congénital, les mesures d’élasticité sont plutôt le reflet de la pression intra-pulmonaire et de la tension tissulaire secondaire à l’accumulation de liquide pulmonaire piégé du fait de l’atrésie bronchique d’aval. Au cours de la grossesse, l’atténuation du retentissement médiastinal de ces lésions est possible par une augmentation du volume de la cage thoracique et une stabilisation de la taille de la lésion. Mais la diminution des valeurs d’élasticité que nous avons observé peut aussi s’expliquer de deux façons :
- Un phénomène d’accommodation du tissu pulmonaire avec une tolérance progressive à la distension et l’augmentation de pression entrainant une modification du tissu pulmonaire qui devient plus lâche.
- Une fuite de liquide pulmonaire par regorgement et une amélioration transitoire de la sténose bronchique.
Enfin, il est intéressant de constater que les variations de mesures de l’élasticité des lésions pulmonaires précédaient les variations morphologiques objectivées en échographie. Dans notre travail, nous constations une diminution de l’élasticité de la lésion alors que le CVR restait pathologique avec un décalage d’environ 3 semaines. L’élastographie 2D-SWE apparaît donc comme une technique pertinente en médecine fœtale pour apprécier l’évolution tissulaire des lésions pulmonaires et l’élasticité des lésions pulmonaires pourrait être un nouveau marqueur pronostique, en particulier dans les formes sévères avec retentissement médiastinal.