Etudiants en Master 1 ´

2.2.4 Damien Drubay - Master 2 de Biostatistique de l’Universit´e de Bor-deaux (ISPED), 2011

L’objectif du stage de Damien Drubay ´etait de mod´eliser conjointement l’´evolution longitu-dinale de la fonction r´enale et la survie patient/greffon chez des patients transplant´es r´enaux.

A l’aide d’un mod`ele conjoint `a effets al´eatoires partag´es, nous nous sommes particuli`erement int´er´ess´es au rˆole sp´ecifique du poids du rein. Ce travail a ´et´e r´ealis´e `a partir de la cohorte observationnelle et prospective de patients transplant´es r´enaux DIVAT.

2.3 Etudiants en Master 1 ´

2.3.1 Alpha Barry - Master 1 de Bioinformatique/Biostatistique de l’Uni-versit´e de Nantes, 2017

L’objectif de ce stage ´etait de d´ecrire le niveau de prot´einurie `a un an post-transplantation r´enale, ainsi que d’´etudier les param`etres du receveur, du donneur et de la transplantation qui pourraient ˆetre associ´es `a la prot´einurie. Dans la cohorte DIVAT, ce param`etre est mal renseign´e. Un objectif secondaire a ´et´e d’´etudier les caract´eristiques de la transplantation r´enale pouvant ˆetre associ´ees au risque d’observer une donn´ee manquante pour la prot´einurie `a un an post-transplantation.

2.3.2 Alexandre Huneau - Master 1 de Bioinformatique/Biostatistique de l’Universit´e de Nantes, 2014

L’objectif de ce stage ´etait de construire un score diagnostique des l´esions histologiques anormales sur la biopsie du greffon `a un an post-transplantation r´enale. Ce travail a fait l’objet d’une publication [Giral et al., 2018] et du d´eveloppement d’une application en ligne (www.labcom-risca.com) pour une aide `a l’indication d’une biopsie du greffon `a un an de greffe.

• Giral M, Renaudin, K, Naesens M, Luning R, Anglicheau D, Morelon E, Huneau A, Paul C, Brouard S, Couvrat-Desvergnes G, Foucher Y and Dantan E. The 1-year Renal Biopsy Index (1-RBI) : a scoring system to drive biopsy indication at 1-year post-kidney transplantation. Transpl Int. 2018 June 7 ;31 :947-955.

26 Chapitre 2. Synth`ese des encadrements

2.3.3 Alexandra Bruel - Master 1 de Biologie Sant´e (parcours Sciences m´ edi-cales) de l’Universit´e de Nantes, 2013

Le stage d’Alexandra Bruel a port´e sur l’´etude des facteurs de risque d’insuffisance r´enale chronique chez les patients porteurs de myosites inflammatoires. Ce travail a ´et´e r´ealis´e en colla-boration avec le Dr. Couvrat-Desvergnes et a donn´e lieu `a une publication [Couvrat-desvergnes et al.,2014].

• Couvrat-Desvergnes G, Masseau A, Benveniste O,Bruel A, Hervier B, Mussini JM, Buob D, Hachulla E, Matignon M, Azar R, Mac Namara E, MacGregor B, Daniel L, Lacraz A, De Broucker T, Rouvier P, Carli P, Laville M, Dantan E, Hammidou M, Moreau A and Fakhouri F. The Spectrum of Renal Involvement in Patients With Inflammatory Myopathies. Medicine. 2014 Jan ;93(1) :33-41.

2.3.4 Olivier Merdy - Master 1 de Biologie Sant´e (parcours Sciences m´ edica-les) de l’Universit´e de Nantes, 2013

L’objectif du stage d’Olivier Merdy a ´et´e de r´ealiser une ´etude transversale de la fr´equence des douleurs musculosquelettiques attribu´ees aux techniques manuelles re¸cues en cours d’ap-prentissage chez les ´etudiants en ost´eopathie.

- Chapitre 3

-Synth` ese des activit´ es de recherche pass´ ees

Apr`es avoir obtenu en 2005 un Master en Mod´elisation math´ematique, j’ai souhait´e rappro-cher mon parcours universitaire des applications en sant´e. C’est pourquoi j’ai choisi de poursuivre et compl´eter ma formation en validant en 2006 un second Master en Epid´emiologie et Biosta-tistique. C’est v´eritablement lors du stage de six mois clˆoturant cette formation que j’ai d´ebut´e mes travaux de recherche et pris goˆut aux probl´ematiques m´ethodologiques dans l’analyse de donn´ees. Avec l’obtention d’une bourse minist´erielle au concours de l’´ecole doctorale, j’ai r´ealis´e une th`ese de Biostatistique dirig´ee par H´el`ene Jacqmin-Gadda, au sein de l’´equipe INSERM U897 `a l’Universit´e de Bordeaux, et soutenue le 8 d´ecembre 2009. D’abord ATER, puis nomm´e sur un poste de maˆıtre de conf´erence, je poursuis, depuis septembre 2010, mes activit´es de recherche `a l’Universit´e de Nantes au sein de l’´equipe INSERM UMR 1246 - SPHERE.

3.1 Histoire naturelle de l’´ evolution de maladies chroniques

Je m’int´eresse depuis le d´ebut de mes activit´es de recherche en biostatistique aux m´ethodes permettant d’´etudier l’histoire naturelle de l’´evolution de maladies chroniques. Deux approches en particulier ont fait l’objet de d´eveloppements auxquels j’ai pu contribuer : les mod`eles conjoints pour donn´ees longitudinales et donn´ees de survie et les mod`eles multi-´etats.

Mon travail de th`ese s’intitule Mod`eles conjoints pour donn´ees longitudinales et donn´ees de survie incompl`etes appliqu´es `a l’´etude du vieillissement cognitif. Dans l’´etude du vieillissement c´er´ebral, le suivi des personnes ˆag´ees est soumis `a une forte s´election avec un risque de d´ec`es associ´e `a de faibles performances cognitives. La mod´elisation de l’histoire naturelle du vieillisse-ment cognitif est complexe du fait de donn´ees longitudinales et donn´ees de survie incompl`etes.

Par ailleurs, un d´eclin accru des performances cognitives est souvent observ´e avant le diagnostic de d´emence s´enile, mais le d´ebut de cette acc´el´eration n’est pas facile `a identifier. Les profils

27

28 Chapitre 3. Synth`ese des activit´es de recherche pass´ees

d’´evolution peuvent ˆetre vari´es et associ´es `a des risques diff´erents de survenue d’un ´ev´enement ; cette h´et´erog´en´eit´e des d´eclins cognitifs de la population des personnes ˆag´ees doit ˆetre prise en compte. Mon travail de th`ese avait pour objectif d’´etudier des mod`eles conjoints pour donn´ees longitudinales et donn´ees de survie incompl`etes afin de d´ecrire l’´evolution cognitive chez les personnes ˆag´ees. L’utilisation d’approches `a variables latentes a permis de tenir compte de ces ph´enom`enes sous-jacents au vieillissement cognitif que sont l’h´et´erog´en´eit´e et l’acc´el´eration du d´eclin. Au cours d’un premier travail, j’ai pu comparer deux approches afin de prendre en consid´eration les sorties d’´etude informatives dans l’analyse longitudinale du vieillissement c´er´ebral mesur´e au travers de diff´erents tests psychom´etriques [Dantan et al., 2008]. Dans un second travail, nous proposons un mod`ele conjoint `a ´etat latent pour mod´eliser simultan´ement l’´evolution cognitive et son acc´el´eration pr´e-d´ementielle, le risque de d´emence et le risque de d´ec`es [Dantan et al.,2011] (Figure3.1).

Figure 3.1: Mod`ele conjoint `a ´etat latent pour l’acc´el´eration du d´eclin cognitif, la survenue d’une d´emence et la survenue d’un d´ec`es, avec α01, α12 et α3 les intensit´es de transitions entre les differents ´etats (voir Dantan et al. [2011] pour plus de d´etails).

L’expertise acquise sur les mod`eles conjoints pour donn´ees longitudinales et donn´ees de sur-vie m’a permis d’encadrer la th`ese de Marie-C´ecile Fournier sur cette th´ematique appliqu´ee `a la transplantation r´enale (voir la section 2.1.2et le chapitre 5 pour plus de d´etails). Nous nous sommes notamment int´eress´es `a l’utilisation d’un mod`ele conjoint `a effets al´eatoires partag´es

3.1. Histoire naturelle de l’´evolution de maladies chroniques 29

dans une perspective ´etiologique. Plus pr´ecis´ement, il s’agissait d’identifier les facteurs associ´es `a l’´evolution longitudinale du s´erum de cr´eatinine et/ou au risque d’´echec de greffe [Fournier et al., 2016]. J’ai ´egalement encadr´e les stages de Master de Damien Drubay et Julie Havas portant sur l’utilisation de mod`eles conjoints `a effets al´eatoires partag´es dans les domaines de la transplan-tation r´enale et de la chirurgie cardiaque, respectivement (voir la section2.2pour plus de d´etails).

Dans le domaine m´edical, un crit`ere de jugement fr´equemment rencontr´e est la survenue d’un

´ev´enement clinique d’int´erˆet. Le mod`ele de Cox est le mod`ele de survie le plus fr´equemment uti-lis´e pour ´etudier les facteurs de risque associ´es `a la probabilit´e de survenue de l’´ev´enement [Cox, 1972]. En pr´esence de risques comp´etitifs o`u plusieurs ´ev´enements sont en concurrence [Gail, 1975], plusieurs approches peuvent ˆetre envisag´ees. Les mod`eles multi-´etats sont une g´en´eralisation des mod`eles de survie permettant d’´etudier l’´evolution des patients au travers diff´erents ´etats de sant´e et de se focaliser sur les risques de transition entre les ´etats. Ils ont no-tamment pour avantage d’estimer sans biais la probabilit´e cumul´ee de survenue d’un ´ev´enement.

Dans le cadre du vieillissement c´er´ebral, nous avons d´evelopp´e un mod`ele conjoint pour donn´ees longitudinales et donn´ees de survie pour lequel le sous-mod`ele de survie ´etait un mod`ele

multi-´etat (Figure3.1) afin d’´etudier l’effet de covariables sur chacune des transitions vers une d´emence d’Alzheimer ou un d´ec`es. Deux particularit´es m´ethodologiques de ce mod`ele multi-´etat sont `a souligner : l’´etat pr´e-d´emence est un ´etat latent, la vraisemblance de ce mod`ele permet de tenir compte de la censure par intervalle pour la survenue d’une d´emence d’Alzheimer.

En transplantation r´enale, l’un des objectifs est de retarder la survenue d’un ´echec de greffe d´efini par le retour en dialyse du patient transplant´e et d’´etudier les facteurs associ´es `a la perte du greffon. Dans ce contexte, le d´ec`es constitue un ´ev´enement en comp´etition avec la survenue d’un retour en dialyse. Plusieurs travaux de Yohann Foucher ont montr´e l’int´erˆet des mod`eles multi-´etats semi-markoviens en transplantation r´enale. Les mod`eles semi-markoviens font l’hypoth`ese de risques de transition entre deux ´etats qui d´ependent principalement du temps pass´e dans le premier ´etat [Foucher et al., 2007, 2010]. Dans le cadre de la th`ese de Florence Gillaizeau co-encadr´ee avec Yohann Foucher et Magali Giral, nous avons pu proposer deux extensions aux mod`eles multi-´etat semi-markoviens. Dans un premier travail, Florence Gillaizeau a d´evelopp´e un mod`ele multi-´etats semi-markovien de survie relative `a risques additifs afin d’´evaluer si certains d´eterminants de sant´e sont associ´es `a un exc`es de risque de d´ec`es sp´ecifiquement li´e `a la pathologie [Gillaizeau et al.,2017]. Dans un second travail, il a ´et´e propos´e de simplifier la mise en œuvre des mod`eles multi-´etats en utilisant la m´ethode de pond´eration des individus par le score de propension (IPW) comme m´ethode d’ajustement [Gillaizeau et al., 2018].

30 Chapitre 3. Synth`ese des activit´es de recherche pass´ees