9.3 Pr´ edictions dynamiques en pr´ esence de mesures longitudinales extrˆ emes
9.3.2 Application au pronostic en transplantation r´ enale
Afin d’´evaluer le possible impact de valeurs extrˆemes sur les pr´edictions dynamiques de l’´echec de greffe r´enale, nous ´etudierons les performance pr´edictives du mod`ele conjoint robuste
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a partir des donn´ees de la cohorte DIVAT utilis´ees dans le dernier travail de th`ese de Marie-C´ecile Fournier. Sur la mˆeme cohorte d’apprentissage (N=2749), nous estimerons tout d’abord le mˆeme mod`ele conjoint classique mais avec une inf´erence bay´esienne. Cela pourrait notamment conduire `a avoir une plus grande pr´ecision des estimations et ainsi r´eduire la variabilit´e autour des pr´edictions dynamiques, ce qui reste pour l’instant une limite importante de l’approche que nous avons pr´esent´ee en section 9.2. Nous pourrons ainsi comparer les estimations obtenues `a l’aide des deux approches (fr´equentiste et bay´esienne). Puis, toujours sur l’´echantillon d’appren-tissage, nous estimerons un mod`ele conjoint robuste consid´erant des distributions t pour les effets al´eatoires et erreurs r´esiduelles. Les covariables consid´er´ees seront celles retenues dans le travail de Marie-C´ecile Fournier. Nous ´etudierons plus particuli`erement `a quel point consid´erer les valeurs extrˆemes avec des distributions plus appropri´ees pourrait am´eliorer les pr´edictions dynamiques. Pour cela, nous comparerons les performances en termes de calibration et de discri-mination issues des deux approches (mod`eles conjoints classique et robuste). Nous reproduirons ainsi les graphiques de calibration et de courbes de R2, d’aires sous la courbe ROC (Figures9.1 et9.2). Enfin, l’application en ligne fournissant les pr´edictions dynamiques pourra ˆetre mise `a
120 Chapitre 9. Pronostic en transplantation r´enale
jour afin de prendre en consid´eration les d´eveloppements m´ethodologiques pr´esent´es ici.
9.4 Pr´ ediction dynamiques : prise en consid´ eration du d´ elai entre deux visites de suivi
Le descriptif des donn´ees de la cohorte DIVAT utilis´ees dans ce travail, nous a conduit `a soulever une hypoth`ese que nous souhaiterions approfondir. Dans la cohorte DIVAT, les donn´ees des patients sont normalement collect´ees `a chaque date anniversaire de la transplantation jusqu’`a un ´echec de greffe (retour en dialyse, retransplantation pr´eemptive, ou d´ec`es du patient avec greffon fonctionnel) ou une date de censure. En regardant les dates de mesures de s´erum de cr´eatinine en fonction du statut de survenue de l’´ev´enement (Figure 9.7), nous pouvons voir que, chez les patients censur´es au cours de leur suivi, nous retrouvons approximativement ces dates de collecte de donn´ees. En revanche, la r´epartition des dates de mesures chez les patients connaissant un ´echec de greffe ne paraˆıt pas d´efinie selon le sch´ema de suivi ´evoqu´e. Cela pose la question de l’informativit´e de ces d´elais de mesure. Notre hypoth`ese est que les patients en moins bonne sant´e pourraient venir plus pr´ecocement `a l’hˆopital. Les d´elais entre deux visites pourraient apporter une information indirecte sur l’´etat de sant´e du patient et s’av´erer distribu´es non al´eatoirement. Ces d´elais pourraient ainsi contribuer `a am´eliorer les performances pr´edictives de l’outil propos´e jusqu’`a pr´esent.
Figure 9.7: Mesures observ´ees du log de s´erum de cr´eatinine en fonction du d´elai ´ecoul´e (en ann´ees) avant la date de dernier suivi (Censored subjects) ou avant la date d’´echec de greffe r´enale (Graft failure) sur l’´echantillon d’apprentissage (n=2749). Le d´elai est exprim´e avec la date de dernier suivi comme origine de temps. Le trait plein repr´esente l’´evolution moyenne estim´ee `a partir d’un mod`ele lin´eaire g´en´eralis´e p´enalis´e int´egrant une fonction de lissage [Wood, 2004].
Dans ce projet, nous pensons mod´eliser simultan´ement 3 processus `a l’aide d’un mod`ele conjoints `a effet al´eatoires partag´es : i) le processus longitudinal, ii) le processus de dates de visite,
9.4. Pr´ediction dynamiques : prise en consid´eration du d´elai entre deux visites de suivi 121
iii) le processus de survenue d’un ´echec de greffe. Inspir´e d’un travail propos´e en canc´erologie parKr´ol et al.[2016], ce mod`ele conjoint pourrait ˆetre d´efini ainsi :
Yij =Yij∗+ij =XY ij> β+Zij>bi+ij (9.4) λSij(s) =uiλS0(s) exp(XSij> α1) (9.5) λTi (t) =λT0(t) exp(XT i>α+uiη1+g2(bi, t, η2)) (9.6) L’´equation9.4correspond comme pr´ec´edemment au mod`ele lin´eaire mixte pour le processus longitudinal. L’´equation 9.5 correspond `a un mod`ele de survie avec fragilit´e pour le d´elai S entre les visites de suivi. L’effet al´eatoire ui permet de prendre en compte la d´ependance des d´elais entre visites pour un sujet donn´e. Plusieurs distributions pour ui sont envisageables et la distribution Gamma est un choix fr´equemment rencontr´e [Hougaard,1995]. Enfin, l’´equation 9.6 correspond au mod`ele de survie pour le risque de survenue d’un ´echec de greffe r´enale. Ce risque d´epend comme pr´ec´edemment d’une fragilit´e d´ependante du temps li´ee `a l’´evolution du s´erum de cr´eatinine, mais ´egalement de la sp´ecificit´e individuelle du risque de survenue d’une visite.
Selon les r´esultats du travail pr´esent´e en section 9.3, nous consid´ererons des effets al´eatoires et erreurs r´esiduelles `a l’aide de distributions appropri´ees. Ce mod`ele devra ˆetre impl´ement´e dans un package R. Nous validerons l’estimation des param`etres d’un tel mod`ele `a partir d’une
´etude de simulation. Nous ´etudierons les performances d’un outil de pr´edictions dynamiques `a partir de ce mod`ele sur les donn´ees de la cohorte DIVAT afin de voir si la prise en compte des d´elais de visites au cours du suivi les am´eliorent.