En analyse de survie, les donn´ees recueillies sont tr`es souvent incompl`etes, la censure `a droite
´
etant l’exemple le plus fr´equemment rencontr´e [Andersen,1993;Kalbfleisch and Prentice,2011].
Le d´elai de survenue de l’´ev´enement T n’est alors pas observ´e pour tous les sujets. Notons Y = min(T, C) o`u C est un d´elai de censure suppos´e ind´ependant. Nous pouvons d´efinir le couple (Y, δ) o`u δ =1(T ≤C) est la fonction indicatrice. Soit la variable al´eatoire U qualifiant le processus d’´evolution de la qualit´e de vie mesur´ee au travers de scores d’utilit´e r´ep´et´es au cours du temps. Consid´erons la situation de d´ecision m´edicale o`u deux options th´erapeutiques se pr´esentent aux patients. SoitXune variable al´eatoire binaire caract´erisant les deux modalit´es de traitement. Notons que la question de l’arbitrage entre quantit´e et qualit´e de vie ne se pose
´
evidemment que lorsque l’efficacit´e du traitement en terme de survie est accompagn´ee d’une d´eterioration de la qualit´e de vie. En effet, dans le cas concordant o`u le traitement entraine un gain de survie et un gain de qualit´e de vie, le d´ebat sur l’utilit´e clinique du traitement n’a pas
11.2. M´ethodes 133
r´eellement lieu.
Approche par mod´elisation conjointe
Dans une premi`ere approche, nous envisageons de mod´eliser conjointement l’´evolution de l’utilit´e et le risque de survenue d’un ´ev´enement clinique. Soit un ´echantillon den sujets iden-tiquement et ind´ependamment distribu´es pour lesquels on observe {yi, δi, ui, ti, xi;i = 1, ..., n}
o`u (yi, δi) la r´ealisation de (Y, δ) qualifiant la survenue de l’´ev´enement pour le sujet i, ui = {uij;j, ..., ni} est un score d’utilit´e mesur´e aux temps ti = {tij;j = 1, ..., ni}. Notons que dans un contexte multivari´e, xi peut ´egalement ˆetre d´efini comme une matrice de variables explica-tives disponibles `a l’inclusion dans l’´etude et incluant un ensemble de covariables xLi dont le traitement associ´ees au processus longitudinal etxSi celles associ´ees au processus de survie.
Traditionnellement, un mod`ele conjoint `a effets al´eatoires partag´es pour donn´ees longitu-dinales et donn´ees de survie est formul´e sous l’hypoth`ese d’un mod`ele lin´eaire mixte pour l’´evolution d’un marqueur quantitatif continu gaussien et sous l’hypoth`ese d’un mod`ele `a risques proportionnels pour le risque de survenue de l’´ev´enement censur´e `a droite [Rizopoulos, 2012;
Commenges and Jacqmin-Gadda, 2015]. La formulation classique d’un mod`ele conjoint `a ef-fets al´eatoires partag´es est d´etaill´ee en section9.3.1. Dans notre contexte, plusieurs contraintes m´ethodologiques devront ˆetre pr´ecis´ees, notamment concernant la nature du marqueur longitu-dinal. En effet, le score d’utilit´e est un marqueur quantitatif prenant des valeurs entre 0 et 1.
La distribution retenue devra tenir compte de cet aspect et la distribution Beta est une solution envisageable [Brazier et al.,2017]. [Ferrari and Cribari-Neto,2004] d´efinit la fonction de densit´e Beta comme suit :
f(u;µ, φ) = Γ(φ)
Γ(µφ)Γ((1−µ)φ)uµφ−1(1−u)(1−µ)φ−1
o`u 0< µ <1 etφ >0, Γ(·) la fonction Gamma,E(u) =µetV(u) =µ(1−µ)/(1 +φ). Le score d’utilit´e serait ainsi suppos´e suivre une densit´e Beta, ui ∼ B(µi, φ).
Le mod`ele que nous envisageons repose sur l’estimation conjointe d’un mod`ele de regression Beta d´efini `a l’aide d’un mod`ele lin´eaire g´en´eralis´e `a effets al´eatoires pour l’´evolution de l’utilit´e et d’un mod`ele `a risque proportionnel pour la survenue d’un ´ev´enement clinique :
(ω(µ(tij)) =Q>ijβ+Zij>bi
λ(t|Ri, bi) =λ0(t) exp(Ri>α+g(bi, t, η))
avec Ri = {Ri1...Rir}> constitu´e d’´elements de Xi et α le vecteur de param`etres associ´es, Qij ={Qij1...Qijp}> une matrice compos´e de Xi, du temps ti et d’interactions entre les deux, Zij une sous matrice deQij, β etbi respectivement les vecteurs de coefficients fixes et d’effets
134 Chapitre 11. Mod`ele conjoint pour l’estimation du nombre de QALYs
al´eatoires associ´es et ω(·) une fonction de lien strictement croissante et d´erivable deux fois associant l’esp´erance d’utilit´e sp´ecifique au sujetµ(tij) au tempstijet la matriceQijs. Diff´erentes fonctions de lien pourraient convenir : logit ω(µ) = log(µ/(1−µ)) ; probit ω(µ) = Φ−1(µ) o`u Φ(·) est une densit´e normale ; compl´ementaire log-log ω(µ) = log{−log(1−µ)}; log-log ω(µ) = −log{−log(µ)}; Cauchy ω(µ) = tan{π(µ−0.5)}, comme le sugg`ere Cribari-Neto and Zeileis [2010].
La log-vraisemblance d’un tel mod`ele conjoint repose sur une hypoth`ese d’ind´ependance conditionnelle du marqueur et de l’´ev´enement ´etudi´e sachant les effets al´eatoiresbi et s’´ecrira :
L(θ) = densit´e pour la survenue de l’´ev´enement et fb(·) la densit´e pour les effets al´eatoires. Soulignons
´
egalement que l’´ev´enement ´etudi´e ici est le d´ec`es. Dans une situation de risques comp´etitifs, la vraisemblance du mod`ele conjoint serait alors plus complexe.
Le mod`ele conjoint propos´e ici devrait permettre de relˆacher certaines des limites ´evoqu´ees pr´ealablement. Les mesures individuelles r´ep´et´ees d’utilit´e sont mod´elis´ees `a l’aide d’un mod`ele lin´eaire g´en´eralis´e `a effets al´eatoires afin de consid´erer la variabilit´e individuelle, plutˆot qu’une utilit´e constante. Au lieu d’une s´equence discr`ete d’´etats de sant´e, l’´evolution du processus latent est mod´elis´ee. L’utilisation d’un mod`ele conjoint permet de consid´erer la d´ependance entre l’´evolution de l’utilit´e et le processus de survie au travers d’effets al´eatoires partag´es. Cela devrait permettre une meilleure estimation du nombre esp´er´e de QALYs et de la variabilit´e qui entoure son estimation. Enfin, notre approche param´etrique permet de consid´erer des covariables dans chacun des sous-mod`eles d’´evolution et de survie.
Dans le cadre d’essai clinique de taille suffisante, les patients trait´es dans chacun des groupes sont comparables `a la mise en place du traitement. L’effet univari´e du traitement estim´e `a partir du mod`ele conjoint serait alors un effet marginal. En cons´equence, le nombre esp´er´e de QALYs jusqu’au temps τ pourrait ˆetre estim´e de la mani`ere suivante :
QALY(τ|X=x;θ) =Ebi
Nous proposons donc d’´evaluer la balance b´en´efice/risque d’une d´ecision m´edicale en com-parant le nombre esper´e de QALY dans chacun des groupes de traitement.
11.2. M´ethodes 135
Mod´elisation conjointe apr`es changement d’´echelle de temps
Dans une seconde approche, nous pensons repartir de la d´efinition mˆeme du nombre de QALYs pour proposer un autre mod`ele conjoint original. En effet, le temps de survie en parfaite sant´e not´e Qcorrespond au nombre de QALYs, i.e. au nombre d’ann´ees de vie pond´er´ees par la qualit´e de vie. Pour un sujet i, il peut ˆetre d´efini par Qi =RY
0 ui(v)dv, o`u ui(v) est l’utilit´e au temps v du sujet i. Nous pensons qu’il serait int´eressant d’approfondir les r´eflexions suivantes et de mod´eliser conjointement l’´evolution au cours du temps des scores d’utilit´e et le risque de survenue d’un ´ev´enement au temps t dans un ´etat de parfaite sant´e. Ce mod`ele pourrait ˆetre d´efini ainsi :
L’originalit´e du mod`ele conjoint envisag´e repose sur l’utilisation de la d´efinition d’un QALY pour un individu. La d´ependance entre les deux processus ne passe plus au travers de la fonction g(·). Nous pr´efererons ´etudier le d´elai en parfaite sant´e de survenue de l’´ev´enement `a la place du temps observ´e, la d´ependance entre les deux processus passe par cette d´efinitionQ=RY
0 ui(v)dv.
Les interpr´etations issues d’un tel mod`ele conjoint seraient alors diff´erentes de celles obtenues
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a l’aide du premier mod`ele conjoint envisag´e. Le nombre esp´er´e de QALYs pourrait alors ˆetre estim´e pour un temps de suivi τ de la mani`ere suivante :
QALY(t) =E(min(Q, τ)) = Z τ
0
SQ(t|X)dt
o`uSQ(t|X =x) =P(Q > t|X=x) la probabilit´e de survivre jusqu’entdans un ´etat de parfaite sant´e conditionnellement au traitement x. Il reste que ce mod`ele soul`eve des interrogations en termes d’identifiabilit´e et son estimation pourrait poser des probl`emes d’ordre computationnel.
Dans le cadre de l’analyse de donn´ees d’essais cliniques, les sujets randomis´es dans chacun des bras de traitement sont comparables `a l’inclusion dans l’´etude `a l’exception du traitement re¸cu.
L’effet univari´e du traitement estim´e `a partir des mod`eles conjoints envisag´es est donc un effet marginal. L’´elaboration du mod`ele sous-jacent `a l’estimation du nombre de QALYs ne requiert pas d’ajustements sp´ecifiques sur des covariables pouvant confondre l’effet du traitement. En re-vanche `a partir de donn´ees observationnelles, estimer un effet marginal peut ˆetre plus compliqu´e en pr´esence de possibles facteurs de confusion qu’il sera n´ecessaire `a prendre en consid´eration.
L’estimation d’un effet marginal pourra se faire `a partir d’un ´echantillon contrefactuel construit
`
a partir du redressement des diff´erences initialement observ´ees [Cole and Hern´an, 2004; Bin-der, 1992], par exemple par pond´eration inverse sur un score de propension, ou encore par une m´ethode d’estimation d’un effet marginal `a partir d’un mod`ele multivari´e appel´eG-computation [Robins,1986;Snowden et al.,2011;Wang et al.,2017].
136 Chapitre 11. Mod`ele conjoint pour l’estimation du nombre de QALYs
La r´ealisation d’un tel projet comporte plusieurs ´etapes. Il nous faudra d´evelopper de mani`ere plus pr´ecise l’´ecriture analytique du mod`ele conjoint envisag´e. Nous r´ealiserons une ´etude de simulation dont l’objectif sera de valider l’estimation du mod`ele conjoint propos´e. Afin de d´emontrer l’int´erˆet de l’approche propos´ee, nous ´etudierons les propri´et´es en termes de calculs de biais, de variance dans l’estimation des QALYs. Nous comparerons ces estimations notam-ment avec l’approche propos´ee par Glasziou et al. [1998] pour l’estimation des QALYs. Par ailleurs, nous pensons d´evelopper un package R afin de rendre plus facile l’usage d’une telle approche. Au-del`a du cadre th´eorique qui m´erite d’ˆetre compl´et´e, des applications sur donn´ees r´eelles seront r´ealis´ees pour montrer l’int´erˆet de l’´evaluation de l’effet d’un traitement `a partir d’une approche m´ethodologique int´egrant les pr´ef´erences des patients pour les cons´equences des d´ecisions th´erapeutiques.