b) PRINCIPE DES ANALYSES
8. ETUDE DE L’EXPRESSION GENIQUE POUR LES VARIANTS TROUVES AVEC LE SEQUENÇAGE D’EXONS
Pour poursuivre l’analyse faite en exome, nous avons recherché l’expression de TP53 dans les échantillons. Une analyse de transcriptome faite à l’Institut Curie a montré qu’aucun des échantillons ne présentait de mutation en dehors du patient n°5 identifié précédemment. Comme illustré dans la figure 2.14, TP53 est exprimé dans les trois types tumoraux de façon importante, avec une surexpression dans les TFS somatiques par rapport aux TFS méningées.
FIGURE 2.14:EXPRESSION GENIQUE DE TP53 DANS LES ECHANTILLONS DE MENINGIOMES, DE
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Cela ne permet pas de conclure quant à sa pathogénicité spécifique dans les TFS, mais s’ajoute plutôt à la liste des arguments en faveur de son rôle oncogène dans les TFS, comme dans les méningiomes. Les trois TFS méningées surexprimant le plus TP53 sont présentées dans la figure 2.14, il s’agit de tumeurs hétérogènes, dont celle du patient n°2, dont on sait qu’elle porte un TP53 wild type. Nous avons la chance que le patient n°5, identifié pour le variant de
TP53, ait pu être analysé, et TP53 y est exprimé, mais de façon modérée (25.686807, log2 = 4,68).
d) D
ISCUSSIONL’ensemble de ces analyses suggèrent que les TFS, quelle que soit leur localisation, forment une entité tumorale à part, bien distincte de tous les méningiomes et des autres types tumoraux. Cette observation, si elle n’est pas surprenante, n’était pas forcément évidente étant donné l’hétérogénéité a priori des TFS en termes de tissu d’origine et peut-être de cellules progénitrices. Il est toutefois possible que les cellules donnant naissance aux TFS dans différents tissus conjonctifs soient les mêmes, bien que l’expression de PGDS ne soit pas attestée dans les autres TFS. D’autres types de tumeurs périphériques, en particulier de la plèvre, partagent avec les méningiomes des mutations oncogènes communes, par exemple les mésothéliomes, qui sont induits par la perte de NF2 et de CDKN2A, et dans lesquels on retrouve également le rôle oncogène, certes peu spécifique, de TP53. Il est donc possible que des cellules similaires soient présentes dans les tissus, et donnent naissance à des tumeurs éventuellement distinctes sur le plan histologique mais avec le même profil moléculaire. Aucune voie de signalisation convaincante n’a été identifiée en recherchant l’enrichissement de certains ensembles de gènes. A noter que ce type d’analyse est particulièrement pertinent lors de l’étude de collections volumineuses et qu’ici nos effectifs, très limités, ne peuvent bénéficier de la puissance statistique nécessaire aux méthodes basées sur des tests multiples. En allant dans le détail de certaines observations, on peut se projeter dans d’éventuelles applications cliniques à long terme, de façon complètement théorique à ce stade bien sûr. La surexpression de GABBR2 dans les TFS méningées, en particulier en récidive, est une piste thérapeutique à explorer pour un sous-groupe de patients, sachant que GABBR2 n’était pas muté dans l’étude en exome entre primitif et progression maligne. VAR2CSA, une protéine
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issue du parasite du paludisme, a été isolée et est utilisée, encore au stade de recherche, pour sa capacité à se lier de façon spécifique à certaines cellules tumorales circulantes de façon à les analyser70. Par exemple, il est possible grâce à cela de capturer dans le sang des cellules circulantes de gliome15, ou de cancers hépatiques, pancréatiques, pulmonaires ou prostatiques métastatiques3. L’objectif thérapeutique serait ensuite d’utiliser cette capture pour entamer un traitement par immunothérapie. GABBR2 fait partie des récepteurs identifiés expérimentalement comme des cibles potentielles de l’immunothérapie. Si ce traitement est développé (il ne le sera sans doute pas pour les TFS méningées spécifiquement du fait du très petit nombre de patients, mais les cancers en jeu sont multiples, ce d’autant plus que GABBR2
a été identifié comme une cible thérapeutique de choix dans les adénocarcinomes pulmonaires résistants à l’erlotinib109), on peut imaginer caractériser l’expression de GABBR2 dans les TFS méningées en récidive, par immunohistochimie ou analyse de l’expression génique, et proposer à ces patients une immunothérapie. Cela serait particulièrement utile dans les cas métastatiques en traitement somatique, mais on pourrait également envisager un traitement intrathécal dans les cas méningés ou avec méningite carcinomateuse, comme c’était le cas dans le sous-groupe de patients concernés ici. De même TP53 est une cible thérapeutique potentielle, comme elle l’est dans de très nombreux cancers.
Dans l’ensemble, la proximité moléculaire des TFS méningées avec les TFS des tissus périphériques et de la plèvre suggère qu’il est plus logique de s’orienter vers une utilisation ciblée de traitements efficaces dans les tumeurs périphériques, plutôt que de proposer des traitements habituellement efficaces dans les méningiomes ou les tumeurs cérébrales, très éloignées sur le plan moléculaire.
En conclusion, l’analyse moléculaire des TFS a permis de mettre en évidence la signature moléculaire de ce groupe de tumeurs vis-à-vis de tous les autres tissus, en particulier des TFS méningées par rapport aux méningiomes. Aucune voie de signalisation n’est, de façon évidente et univoque, impliquée dans ce processus, mais quelques candidats oncogènes connus pourraient être en jeu, en particulier TP53.
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