Etude de CDs substituées en solution

1- Analyse des propriétés en solution ... 121 2- Caractérisation de l’association hôte/invité¹⁴ ... 122 a. Etude de 5 et 6 par analyses RMN ROESY ... 122 b. Etude de 5 et 6 par analyses ITC ... 123 B- Détermination de conditions permettant d’éliminer les agrégats non spécifiques ... 125 1- Utilisation de conditions dissociatives ... 125 2- Utilisation de conditions séparatives ... 128 II- Etude de CDs substituées et pontées en solution ... 136 A- Etude des α-CDs pontées ... 137 1- Etude des complexes α-CDs pontées/invités : choix de l’invité et de la taille du pont ... 138 a. Etude de l’interaction des CDs pontées avec l’acide benzoïque ... 139 i. Etude par analyses de dichroïsme circulaire ... 139 ii. Etude par analyses ITC ... 142 b. Etude de l’interaction des CDs pontées avec les dérivés de l’aniline ... 154 i. Etude par analyses ITC en milieu non tamponné ... 154 ii. Etude par analyses ITC en milieu tamponné ... 156 c. Etude du comportement en solution des CDs pontées ... 163 i. Présence d’un équilibre acido-basique ? ... 163 ii. Présence d’un équilibre d’inclusion CD/TFA ? ... 166

a. Étude de l’α-CD-C₄ substituée par un espaceur propylamine ... 170 b. Étude de l’α-CD-C₄ substituée par un espaceur propylamide ... 173 c. Étude de l’effet d’additifs et de la température sur les α-CD-C₄ monosubstituées ... 175 i. Effet de l’ajout d’ions cosmotropes ... 176 ii. Effet de la température ... 177 iii. Effet de l’état de charge ... 177 B- Etude des β-CDs pontées ... 181 1- Etude de complexes β-CD-Cn/Adamantane ... 181 a. Etude du comportement en solution des β-CD pontées ... 182 i. Présence d’un équilibre acido-basique ? ... 183 ii. Présence d’un équilibre d’inclusion CD/TFA ? ... 184 b. Etude de l’effet de la taille du pont sur les complexes β-CDs pontées/dérivés adamantane ... 186 2- Etude de β-CDs pontées et substituées ... 191 a. Etude des propriétés en solution de 23 et 24 ... 192 b. Etude de propriétés thermodynamiques de 23 et 24 ... 193 c. Détermination de la forme des assemblages de 23 et 24 ... 197 d. Détermination des dimensions des assemblages de 23 et 24 via la mesure de leurs coefficients de diffusion ... 200

i. Détermination des coefficients de diffusion de 23 et 24 par analyses TDA .... 200 ii. Comparaison des coefficients de diffusion mesurés par TDA et RMN ... 203

Ce projet a pour objectif la formation de polymères supramoléculaires (PSM) linéaires de CDs solubles dans l’eau et susceptibles de s’assembler sous forme de structures hiérarchiques de diamètre contrôlé. Pour cela, nous avons choisi d’utiliser comme briques moléculaires des monomères hétéro-ditopiques de CDs pouvant s’auto-assembler en PSM par interactions hôte/invité, puis sous forme de faisceaux de PSM via des interactions secondaires.

Les études précédemment réalisées sur la formation de PSM de CDs ont permis de mettre en évidence des paramètres influençant leur formation et leur structure tels que la taille de la molécule invitée¹, la nature de l’espaceur sélectionné² ainsi que leur position sur la CD³. En se basant sur cette littérature, nous avons, dans un premier temps, déterminé les couples CD/invité les plus intéressants pour la formation de PSM (Figure 1-a).

Figure 1 : Schéma des différentes étapes du projet allant a) du choix, b) à l’élaboration et c)

a)

b)

c)

Une fois les monomères hétéro-ditopiques correspondants synthétisés (Figure 1-b), il s’est agit, dans un deuxième temps, de caractériser leur comportement en solution ainsi que de mettre en évidence des conditions physico-chimiques permettant de favoriser la formation de PSM (Figure 1-c), l’objectif étant de disposer, à l’issue de cette étude, de plusieurs PSM ayant des propriétés différentes et une fonctionnalité additionnelle permettant d’aller via des interactions secondaires vers la formation d’assemblages hiérarchiques de structures et de tailles variées (Figure 1-d).

I- Etude de CDs substituées en solution

L’adamantane est une molécule invitée connue pour avoir une forte interaction avec les β-CDs⁴. Nous avons donc porté le choix de notre monomère hétéro-ditopique CD/invité sur le couple β-CD/Adamantane.

La formation de PSM linéaires à base de complexe β-CD/Adamantane a été particulièrement étudiée par le groupe de J. V. Tato^5,6. Dans ce but, ils ont synthétisé un composé substitué, au niveau du col primaire, par un groupement adamantane porté par une fonction amide servant d’espaceur rigide⁵ (Figure 2-a). Cependant, ce monomère s’est avéré être insoluble dans l’eau et la formation de PSM n’a été obtenue qu’après cristallisation des CDs dans une solution de DMF comportant 33% d’eau.

Afin de pallier ce problème de solubilité, J. V. Tato et al.⁶ ont développé un composé comportant un espaceur plus hydrophile mais également plus flexible (Figure 2-b). Ce nouveau monomère est effectivement soluble dans l’eau à 25°C pour des concentrations inférieures à 7 mM et l’analyse par RMN ROESY d’une solution de CDs à 7 mM à 30°C a montré une insertion de l’adamantane dans la cavité de la CD⁶.

Dans le but de former des PSM à base de β-CDs fonctionnalisées sur le col primaire par un groupement adamantane, l’équipe GOBS a choisi d’utiliser un espaceur comportant le groupement rigide triazole, suivi d’une partie soit rigide, composé 1, soit flexible, composé 3⁷ (Figure 3). Ils ont également ajouté à ces deux molécules, un groupement acide carboxylique dans le but de promouvoir la formation d’assemblages hiérarchiques via une interaction secondaire de type électrostatique. La synthèse de chaque composé bifonctionnel 2 et 4 (Figure 3) a ainsi conduit à un mélange de deux isomères (A/E) et (A/D). Cependant, tous ces composés se sont avérés être insolubles dans l’eau. Pour atteindre une solubilité de ces composés, un mélange 50/50 DMSO/H2O est nécessaire.

Soluble dans DMSO/H2O (50/50) Soluble dans DMSO/H2O (50/50) OH OH OH HO HO _HO N N N OH OH OH HO HO _HO N N N OH O 1 2 3 4 Soluble dans DMSO/H2O (50/50) Soluble dans DMSO/H2O (50/50)

Ces résultats, comme ceux précédemment obtenus par J. V. Tato et al.⁵ et A. Harada et al.² montrent qu’un compromis est à trouver entre la structure de l’espaceur et la solubilité en milieu aqueux du composé.

En conséquence, l’équipe GOBS a porté son attention sur la synthèse du composé β-CD-Adamantane comportant l’espaceur flexible développé par J. V. Tato⁶ (Figure 4 - composé

5). Ils ont ajouté un acide carboxylique à ce monomère (Figure 4 - composé 6) comme

seconde fonctionnalité qui permettrait la formation d’assemblages hiérarchiques. Ce dernier composé a été obtenu sous forme d’un mélange d’isomères (A/E) et (A/D). La caractérisation de ces 2 composés est décrite dans cette partie.

Figure 4 : Monomères hétéro-ditopiques de β-CD monofonctionnalisée⁶ 5 ou bifonctionnalisée 6.

Il est à noter qu’au cours de ce projet, la synthèse des monomères de CDs a été progressivement optimisée. En effet, lors de l’étape finale de débenzylation des fonctions alcools par hydrogénolyse⁸, un faible pourcentage de groupements benzyles est hydrogéné en cyclohexyles. Ces cyclohexyles résiduels (5 à 10 %) étaient présents dans les premiers lots de monomères de CDs synthétisés, en particulier pour l’ensemble des lots des composés 5 et 6. Par contre, les lots plus récents des autres composés étudiés ont été purifiés par HPLC préparative⁸. Dans la suite du manuscrit, une note est ajoutée pour signaler les composés