Etude C3 : Paramètres respiratoires en ventilation de repos

Les animaux sont distribués entre 6 groupes (n = 8) : un groupe Témoin et 5 groupes GHB recevant une dose de 0,1 ; 0,3 ; 0,6 ; 1 ou 1,6 g.kg^-1 de GHB.

3.1.1 Signes cliniques

Les animaux des groupes témoins et 100 mg.kg^-1 étaient asymptomatiques. Tous se sont endormis à certains moments de l’étude.

Dans le groupe 300 mg.kg^-1, certains animaux étaient asymptomatiques (4/8), à l’exception de l’endormissement, alors que d’autres étaient comateux (4/8). Ces derniers ont présenté

9

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individuellement une tendance à l’hypothermie et se sont tous brutalement réveillés en moins de 2 heures.

Aux autres doses (600 à 1600 mg.kg^-1), tous les individus ont présenté une phase de sédation d’une durée s’accroissant avec la dose :

- à 600 mg.kg^-1 : réveil brutal entre 90 et 120 min ;

- à 1000 mg.kg^-1 : réveil brutal entre 150 et 240 min, un individu était toujours dans le coma à 240 min ;

- à 1600 mg.kg^-1 : réveil brutal entre 150 et 240 min, cinq individus étaient toujours dans le coma à 240 min ;

et une tendance à l’évolution triphasique de la température avec un enchaînement : hypothermie, hyperthermie et hypothermie (Figure 27).

0 30 60 90 120 150 180 210 240

34 36 38

40 1 1 1 111111 111111 111111

11

1

Temps (min)

Temperature centrale (°C)

Figure 27 : Evolution de la température centrale au cours des 240 minutes après l’administration IP de GHB pour les groupes Témoins (noir), 100 mg.kg^-1 (gris ouvert), 300 mg.kg^-1 (marron), 600 mg.kg^-1 (bleu), 1000 mg.kg^-1 (vert) et 1600 mg.kg^-1 (rouge).

3.1.2 Paramètres respiratoires

Les animaux du groupe 100 mg.kg^-1 ne se sont pas distingués du groupe Témoin (Figure 28a

& Figure 28b). Si la dose de 300 mg.kg^-1 de GHB n’a provoqué aucune modification significative de la respiration, une tendance aux mêmes effets qu’à plus forte dose s’est dessinée. Ainsi, aux doses de 600, 1000 et 1600 mg.kg^-1, les rats respiraient plus lentement, baisse de la f (p < 0,05 à p < 0,001 de 10 à 240 min selon les groupes), et plus profondément, augmentation de V_T (p < 0,05 à p < 0,001 de 10 à 180 min selon les groupes), avec conservation du VE, qui est demeuré quasiment constant. Le TTOT s’est accru de façon différentielle avec une augmentation plus précoce et plus durable de T_I (10 à 210 minutes : p

< 0,05 à p < 0,001) que de TE (20 à 150 minutes : p < 0,05 à p < 0,001), la composante inspiratoire (rapport TI/TTOT) était augmentée dans les 20 premières minutes (p < 0,05 à p <

0,001 ) et après 2 heures.

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1111 1111111 111111 111111 111111 111111 111111 111

Temps (min)

11111 111111111 1111111111 111111111 111111111 111111111 11111111 111111 111111 111111

Temps (min)

111 111111111 111111111 11111111 11111111 11111111 1111111 111111 11111 11

Temps (min)

Seconde

Figure 28a : Evolution des paramètres respiratoires au cours des 240 minutes après l’administration IP de GHB pour les groupes Témoins (noir), 100 mg.kg^-1 (gris ouvert), 300 mg.kg^-1 (marron), 600 mg.kg^-1 (bleu), 1000 mg.kg^-1 (vert) et 1600 mg.kg^-1 (rouge).

Volume courant

11111 111111111 111111111 111111111 111111111 111111111 11111111 111111 111111 1

Temps (min)

Figure 28b : Evolution des paramètres respiratoires au cours des 240 minutes après l’administration IP de GHB pour les groupes Témoins (noir), 100 mg.kg^-1 (gris ouvert), 300 mg.kg^-1 (marron), 600 mg.kg^-1 (bleu), 1000 mg.kg^-1 (vert) et 1600 mg.kg^-1 (rouge).

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L’observation des tracés pléthysmographiques obtenus lors des périodes de bradypnées et leur comparaison aux tracés de respiration normale (Figure 29) nous ont incités à distinguer les phases inspiratoires et expiratoires vraies des apnées.

Figure 29 : Extraits de pléthysmogrammes obtenus lors de l'étude des effets respiratoires de la dose de 1600 mg.kg^-1 de GHB : en haut, respiration avant administration de la dose de GHB (f ~ 120 respirations.min^-1) ; au milieu, près de 40 minutes après l’administration (f ~ 30 respirations.min^-1) ; en bas près de 90 minutes après l’administration (f ~ 20 respirations.min^-1).

Ainsi, dans une seconde étape, nous avons distingué : TI, TIC, AI, TE, TEC et AE. Ces données ont été représentées en Figure 30, Figure 31 et Figure 32.

Temps inspiratoire mesuré

111111 111111111 11111111111 1111111111 111111111 111111111 111111111 1111111 111111 111111 11 11

Temps (min)

Figure 30 : Evolution des temps mesurés et corrigés, et des durées des apnées, inspiratoires et expiratoires, au cours des 240 minutes après l’administration IP de GHB pour les groupes Témoins (noir), 100 mg.kg^-1 (gris ouvert), 300 mg.kg^-1 (marron), 600 mg.kg^-1 (bleu), 1000 mg.kg^-1 (vert) et 1600 mg.kg^-1 (rouge).

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Dans la Figure 30, tous les graphiques d’une même ligne ont été représentés dans une échelle équivalente afin d’apprécier la proportion du phénomène apnéique. Ainsi, dans la phase inspiratoire, AI reste minoritaire par rapport à TIC (TIC maximal : 0,39s ; AI maximale : 0,15s) ; à l’opposé, dans la phase expiratoire, A_E est largement majoritaire (T_EC maximal : 0,50s ; AE maximale : 0,91s).

Dans la Figure 31, l’évolution des T_IC et T_EC a été représentée dans une échelle plus adaptée à l’observation des différences entre les groupes. Ces deux paramètres ont crû avec la dose mais un maximum d’intensité est atteint entre 600 et 1000 mg.kg^-1_. Les doses provoquant 50 % de l’effet ont été établies à 470 mg.kg^-1 pour TIC et à 450 mg.kg^-1 pour TEC. L’accroissement des doses a par contre une action différente sur la durée des modifications observées, ainsi la durée de l’effet sur T_IC a crû linéairement avec la dose, mise en évidence par l’augmentation linéaire de l’AUC avec la dose ; alors que la durée de l’effet sur TEC a crû jusqu’à un maximum entre 600 et 1000 mg.kg^-1 comme pour les maxima. Il est notable par ailleurs que l’administration de GHB a provoqué une baisse du TEC aux faibles doses avant son accroissement avec la dose.

L’évolution de la durée des apnées a été reprise dans une échelle plus adaptée à la comparaison intergroupes en Figure 32. L’accroissement des doses a provoqué une augmentation de AI et AE, plus la dose était importante plus l’apnée durait. Ces phénomènes n’ont pas atteint un niveau de saturation, les doses provoquant 50% des effets n’ont pu être établies. La cinétique de cet effet est différente entre les deux apnées, l’augmentation maximale a été observée pour AI entre 30 et 50 minutes, pour AE, vers 90 minutes.

Temps inspiratoire corrigé

11111 111111111 11111111111 1111111111 111111111 111111111 111111111 1111111 111111 111111 11 11

Temps (min)

Figure 31 : [haut] Evolution des TIC et TEC au cours des 240 minutes après l’administration IP de GHB pour les groupes Témoins (noir), 100 mg.kg^-1 (gris ouvert), 300 mg.kg^-1 (marron), 600 mg.kg^-1 (bleu), 1000 mg.kg^-1 (vert) et 1600 mg.kg^-1 (rouge). – [milieu] Evolution des aires sous la courbe des T_IC et T_EC en fonction de la dose de GHB – [bas] Evolution des maxima des T_IC et T_EC en fonction de la dose de GHB.

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1111 1111111 1111111 1111111 111111 111111 111 1

Temps (min)

1 11111 11111 111111 111111 111111 111

Temps (min)

Seconde

Aire sous la courbe de la durée des apnées inspiratoires

Aire sous la courbe de la durée des apnées expiratoires minutes après l’administration IP de GHB pour les groupes Témoins (noir), 100 mg.kg^-1 (gris ouvert), 300 mg.kg^-1 (marron), 600 mg.kg^-1 (bleu), 1000 mg.kg^-1 (vert) et 1600 mg.kg^-1 (rouge) – [milieu]

Evolution des aires sous la courbe des A_I et A_E en fonction de la dose de GHB – [bas] Evolution des maxima des AI et AE en fonction de la dose de GHB.