M ETHODES DE MESURE DE L ’ INSULINO - RESISTANCE

Chez l’homme, il existe de nombreuses méthodes de mesure de l’insulino-résistance,

la plupart étant basées sur la mesure des concentrations plasmatiques à jeun de l’insuline et/ou

du glucose, ou lors de tests dynamiques nécessitant une administration préalable de glucose

et/ou d’insuline. Toutes ces méthodes permettent l’estimation de la sensibilité à l’insuline

générale. Trois grandes catégories de méthodes de mesure peuvent être distinguées : les

méthodes directes, basées sur l’injection d’insuline et de glucose exogène, les méthodes

indirectes, qui regroupent des tests dynamiques et nécessitant souvent une analyse des

résultats par modélisation mathématique et enfin, les méthodes basées sur les concentrations

plasmatiques en insuline et en glucose, permettant le calcul d’index reflétant la sensibilité à

l’insuline des individus. Certaines de ces techniques de mesures de l’insulino-résistance sont

utilisées chez l’animal.

1. Clamp euglycémique hyperinsulinémique

Le clamp euglycémique hyperinsulinémique (DeFronzo, 1979) est la méthode de

référence de mesure de la sensibilité à l’insuline. Cette méthode consiste à infuser de

l’insuline exogène à débit constant afin de provoquer une hyperinsulinémie qui va inhiber la

production hépatique de glucose et augmenter le transport du glucose dans les tissus

insulino-sensibles. La glycémie est « clampée » à sa valeur mesurée à jeun (avant le début du

protocole), c’est-à-dire qu’elle est maintenue constante grâce à une infusion variable de

glucose exogène. L’estimation de la sensibilité à l’insuline est possible, généralement au bout

d’1 à 2 heures environ, lorsque l’état d’équilibre est atteint, c’est-à-dire lorsque l’intégralité

du glucose perfusé est assimilée par les tissus insulino-sensibles. Le Glucose Infusion Rate

(GIR) est alors calculé : il correspond à la quantité de glucose perfusée pour maintenir la

glycémie constante. Il reflète également le taux de disparition du glucose sous insuline. En

résumé, plus la quantité de glucose à perfuser pour maintenir l’euglycémie est faible, moins

les organes sensibles captent le glucose et plus le sujet est considéré comme

insulino-résistant. Le GIR reflète l’effet périphérique de l’insuline sur la captation du glucose,

principalement musculaire, puisque le muscle squelettique est l’organe insulino-sensible le

plus important de l’organisme. Si cette technique est la méthode la plus fiable pour évaluer

l’insulino-sensibilité, elle n’est pas réalisée dans des conditions physiologiques. En outre, elle

présente l’inconvénient de reposer sur un protocole extrêmement lourd, qui nécessite de

nombreux prélèvements sanguins et une grande habitude de manipulation pour être fiable.

Elle n’est donc pas utilisée en routine clinique et ne peut s’inscrire dans le cadre d’études

épidémiologiques visant à mesurer l’insulino-sensibilité sur des grandes cohortes de patients.

similaires d’insuline perfusées et ces doses diffèrent souvent en fonction des études. Chez

l’animal, cette technique est régulièrement utilisée, mais en raison de la lourdeur du protocole,

qui nécessite une pose de cathéters, elle est difficilement utilisable de manière chronique.

2. Test de tolérance au glucose

L’ OGTT (Oral Glucose Tolérance Test ou Hyperglycémie Provoquée par voie Orale,

en français) est un test simple, utilisé en routine clinique. Ce test permet d’évaluer la capacité

de l’organisme à faire diminuer la glycémie après une charge en glucose. En pratique, le test

consiste à suivre pendant 120 minutes les concentrations plasmatiques en glucose et en

insuline après une charge orale en glucose. L’OGTT fournit des informations sur la tolérance

au glucose, mais pas sur la sensibilité à l’insuline, qui sont deux concepts distincts. Plusieurs

index, basés sur la méthode de l’OGTT, ont été développés. Deux index, assez bien corrélés

avec le clamp euglycémique hyperinsulinémique, sont utilisés en routine clinique. Le premier

repose sur l’utilisation des valeurs moyennes de glycémie et d’insulinémie à jeun et au cours

du test (Matsuda, 1999). Le second nécessite moins de valeurs de glycémie et d’insulinémie

mais tient compte de l’Indice de Masse Corporelle (Stumvoll, 2000). Plus récemment, l’index

ISI

0,120

(pour Insulin Sensitivity Index) a été calculé en utilisant la masse corporelle, les

valeurs d’insulinémie et de glycémie à jeun et après 2 heures d’OGTT. Cet index présente une

bonne valeur prédictive pour la survenue du diabète de type 2 (Gutt, 2000). Il présente une

bonne corrélation avec le clamp euglycémique hyperinsulinémique en tenant compte de

l’élimination urinaire du glucose au cours du test (Soonthornpun, 2003). Enfin, une méthode

de modélisation permet d’évaluer la sensibilité et la sécrétion d’insuline à partir d’un OGTT

réalisé sur 2 ou 3 heures (Mari, 2001). Ces tests présentent l’intérêt d’être simples à mettre en

œuvre et leur aspect dynamique reflète en théorie les boucles d’homéostasie glucidique et

insulinémique. Cependant, ces méthodes ne sont pas très adaptées aux sujets diabétiques, leur

faible sécrétion d’insuline ne permettant pas d’évaluer l’action de l’insuline sur la capacité de

captation du glucose (Pacini, 2003). Chez l’animal, l’OGTT est fréquemment utilisé car il est

simple à mettre en œuvre. L’analyse des résultats se fait par l’étude de l’aire sous la courbe

(glycémie en fonction du temps). D’autre part, il existe chez l’animal deux variantes de ce

test, l’ipGTT et l’ivGTT, qui consistent à injecter directement la solution de glucose par voie

intrapéritonéale et intraveineuse respectivement. La glycémie est en générale suivie pendant

les 2 heures suivant la charge en glucose.

3. Index HOMA

Le HOMA (Homeostasis Model Assessment) est l’index le plus utilisé pour

caractériser les anomalies de la sensibilité à l’insuline et de la sécrétion d’insuline. Il est

obtenu à partir des concentrations plasmatiques à jeun d’insuline (I

0

) et de glucose (G

0

). Il

s’agit d’un modèle mathématique basé sur les réponses quantitatives des différents organes

impliqués dans l’homéostasie du glucose. L’index HOMA est donné par la formule IR

HOMA

=

(I

0

x G

0

)/22,5. La corrélation entre les valeurs du HOMA et les résultats obtenus par le clamp

euglycémique hyperinsulinémique n’est pas très élevée (r = 0,34-0,40) (Muniyappa, 2009),

mais ceci peut être en partie expliqué par le fait que l’Index HOMA et le clamp euglycémique

hyperinsulinémique ne font pas référence aux mêmes domaines de la sensibilité à l’insuline.

A jeun, l’effet de l’insuline plasmatique est plus important sur l’inhibition de la production

hépatique de glucose que sur son utilisation périphérique : l’index HOMA reflète donc surtout

l’insulino-résistance hépatique (Tripathy, 2004). Cependant, il est difficile d’utiliser cet index

pour obtenir des valeurs quantitatives au niveau individuel car il présente de grandes

variabilités. L’absence de standardisation du dosage de l’insuline rend les comparaisons entre

les différentes études ayant recours à l’index HOMA difficiles et il n’existe pas de seuil

d’insulino-résistance défini. Chez l’animal, les mêmes problèmes se posent mais l’obtention

de cet index étant très facile, de nombreuses études l’utilisent.

L’index Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKY) est également basé

sur les concentrations plasmatiques à jeun d’insuline (I

0

) et de glucose (G

0

). Il est calculé par

la formule : IR

QUICKY

= 1/(Log I

0

+ Log G

0

). Cependant, les problèmes posés par la

standardisation du dosage de l’insuline restent les mêmes avec l’utilisation de cet index. Il est

très peu utilisé pour les études chez l’animal.

4. Autres tests

D’autres index existent, tels que l’Insulin Tolerance Test (ITT) ou le MINMOD

(Minimal Model). Ces deux index sont des méthodes indirectes. L’ITT est réalisé par une

injection de 0,1 UI/kg d’insuline qui permet de calculer un indice à partir de la diminution de

la glycémie au cours des 15 ou 30 premières minutes post-injection. Ce test présente le risque

de provoquer une hypoglycémie susceptible d’induire une contre-régulation hormonale qui

peut être responsable d’une diminution transitoire de la sensibilité à l’insuline. Il est assez peu

utilisé chez le rongeur. Le MINMOD repose quant à lui sur une hyperglycémie provoquée par

voie veineuse associée à une modélisation mathématique des cinétiques de la glycémie et de

l’insulinémie suivies par 28 prélèvements sanguins sur 180 minutes (Bergman, 1979). Ce

modèle fournit des informations sur la sensibilité à l’insuline des tissus ainsi que sur l’effet du

glucose sur sa propre disparition, indépendamment de toute élévation de l’insulinémie. Cet

index est parfois utilisé chez l’homme, mais il n’est pas utilisé chez le rat.

Chez l’homme comme chez l’animal, de nombreuses méthodes de mesure de

l’insulino-résistance existent, mais aucune ne fait consensus car ces méthodes sont soit peu sensibles soit

peu reproductibles. La méthode de référence, le clamp euglycémique hyperinsulinémique

est longue à mettre en œuvre et est difficilement utilisable de façon chronique chez l’animal.

En outre, les méthodes développées in vivo permettent uniquement une évaluation de la

Dans le document Obésité et insulino-résistance : étude longitudinale avec un traceur du transport du glucose, le [125l]-6-déoxy-6-iodo-D-glucose (Page 81-84)