Les premiers essais de synthèse de ces butadiènyles cétènes acétals ont utilisé les conditions mises en oeuvre par Corey et Wright [161], qui décrivent que l'obtention de l'énolate (Z) nécessite une déprotonation à -108°C avec du LDA, en utilisant un mélange de solvant THF/HMPA. En vertu de la toxicité du solvant HMPA, les premiers essais, réalisés par J.
Velker [91] ont été effectués sans l'utilisation de ce cosolvant polaire, ce qui devait avoir pour
conséquence de favoriser la formation de l'énolate (E).
Les premiers résultats ont rapidement montré qu'à la température de -108°C, la réactivité de l'énolate dans ces conditions était très faible. Les rendements obtenus ne dépassaient pas 15 % avec une sélectivité E/Z d'environ 3:1. Cependant, nous avons constaté que dès que la température devenait supérieure à environ -106°C, la solution jaunâtre devenait subitement orange-rouge. Cette observation confirme celle faite par Corey et Wright qui ont observé une dégradation de leur butadiènyle énolate en cétène [161]. En utilisant la RMN du phosphore, nous avons pu observer certains produits de dégradation dus à une voie de fragmentation présentée dans le Schéma 62.
O O O OLi O O GP OLi O O O O PG O O O PG + PG-X , HNR2 PG-X fragmentation de l'énolate piégeage de l'énolate PG=DEP cétène acétal désiré
produits de fragmentation 88b 117 118 119 120 121 122
Schéma 62 : fragmentation de l'énolate du propanoate de butadiènyle 117
Après déprotonation de l'ester 88b, l'énolate 117 peut, soit être piègé par le DEPBr et fournir le cétène acétal désiré 120, soit l'énolate peut se fragmenter en cétène 118 et en énolate de butadiènyle 119.
Le cétène réagit ensuite dans une réaction de condensation avec l'ester de butadiènyle de départ pour aboutir au produit 121, tandis que l'énolate de butadiènyle 119 est piègé par le
Partie théorique : synthèses des cétènes acétals
DEPBr pour donner 122. Ces trois produits ont été identifiés par 31P-RMN [91]. En effet, le groupement O-butadiène est un bon groupe partant, ce qui pose le problème de la stabilité de l'énolate résultant de la déprotonation de l'ester de départ 88b.
- La première conclusion qui s'impose alors est d'obtenir un contrôle très strict de la température du mélange réactionnel. On a constaté que le moment crucial était l'ajout du réactif de piégeage DEPBr de l'énolate. Pour contourner ce problème, il serait intéressant d'avoir ce réactif présent dans le mélange réactionnel avant la déprotonation. Pour cela, l'utilisation de TBDMSCl semble être une bonne solution car ce réactif est compatible avec les bases lithiées. Ainsi, une utilisation de la technique du 'quenche interne' développée par
Corey [146] permettrait d'apporter une solution à ce problème, mais risquerait de poser un problème de sélectivité, dû au contrôle cinétique de la déprotonation.
- La seconde conclusion est qu'il est nécessaire d'augmenter la réactivité de l'énolate. L'utilisation de cosolvants polaires tels que le HMPA ou le DMPU, permettent d'exalter cette réactivité par un effet de dissociation de la paire d'ions. L'utilisation du système de solvant non toxique THF/45%DMPU [56] n'est pas envisageable car il fige déjà à des températures voisines de -100°C. En outre, comme le décrit Corey [161], à la température de -108°C requise pour éviter la fragmentation, le système THF/23% HMPA commence également à geler, ce qui pose le problème de la reproductibilité. Ce problème de précipitation des solvants peut être résolu par un ajout de pentane, mais cela diminuerait la polarité du système et de ce fait la réactivité de l'énolate.
La solution apportée au problème de la précipitation du système de solvant à -108°C est d'utiliser non pas le pentane, comme cosolvant ayant une fonction «d'antigel», mais plutôt d'utiliser le 2-méthyle-THF. Cela présente l'avantage de conserver la polarité du système et également la réactivité de l'énolate. Le groupement méthyle casse la symétrie du THF ayant pour conséquence que le 2-Me-THF gèle qu'à des températures inférieures à -135°C. De plus, ce solvant montre des propriétés semblables à celle du THF pour des solutions contenant du LHMDS [156]. Des essais utilisant des systèmes THF/2-Me-THF (2:1) avec une proportion de HMPA (15-25%) ont montré qu'ils restaient limpides jusqu'à des températures de -125°C.
En conclusion, pour l'élaboration d'une synthèse efficace et reproductible des butadiènyles cétènes acétals, les critères nécessaires sont les suivants [91]:
• Il faut avoir un contrôle strict de la température du mélange réactionnel. Cette température sera mesurée par un thermomètre interne et maintenue strictement en
Partie théorique : synthèses des cétènes acétals
dessous de -108°C afin d'éviter la fragmentation de l'énolate. Pour cela, la méthode du 'quenche interne' sera utilisée.
• L'utilisation du cosolvant polaire aprotique est nécessaire pour garantir une bonne réactivité du l'énolate envers l'agent de piégeage TBDMSCl, mais aussi pour garantir une bonne sélectivité (Z) du cétène acétal formé.
• La base utilisée doit être une base forte telle que LDA ou LHMDS. Nous utiliserons le LHMDS pour deux raisons principales. La première est que cette base est disponible commercialement dans le THF, ce qui garantit une homogénéité de notre polarité. La seconde est que cette base, en combinaison avec un cosolvant type HMPA, présente une meilleure sélectivité (Z) pour la formation des cétènes acétals [56].
• Pour éviter que les solvants ne solidifient, l'utilisation d'un système THF/2-Me-THF (2:1) avec une proportion de 15-25 % de HMPA est compatible avec les conditions réactionnelles nécessaires (-108°C) à cette transformation. La présence dans le milieu réactionnel du solvant cancérigène HMPA impose un traitement final aqueux qui permettra d'éliminer ce dernier qui est soluble dans l'eau.
• Le TBDMSCl est l'agent de silylation choisi. Ce dernier est compatible avec la base LHMDS et pourra être utilisé dans un 'quenche interne' et surtout, les tert- butyldimétylesilyls cétènes acétals sont assez stables pour supporter un traitement final aqueux dans des conditions neutres.