3 – D EROULEMENT DE L ’ ETUDE : PROTOCOLE

Il s’agissait d’un essai clinique thérapeutique, d’efficacité, de phase III, prospectif, monocentrique, randomisé en cross over, en ouvert, en groupes croisés (Fig. 31 et 32).

Fig. 31 Déroulement expérimental de l’étude DébiTC

DTC Doppler transcrânien, PIC Pression intracrânienne, PtiO2 Pression tissulaire en oxygène, PPC Pression de perfusion

cérébrale, PAM Pression artérielle moyenne, DC Débit cardiaque, IC Index cardiaque, IP Index de pulsatilité, IR Index de résistivité, PA Pression artérielle sanglante, VVC Voie veineuse centrale.

Olighémie DTC : Vd < 30 cm/s et/ou Vm < 45 cm/s et/ou PtiO2 < 15 mmHg Traumatisme crânien grave Equipement du patient PIC, PtiO2 VolumeView®_{, PA, VVC} Inclusion État basal Randomisation Traitement A ou Traitement B selon randomisation Traitement B ou Traitement A selon randomisation 30 min

Traitement A : Noradrénaline à posologie pour PAM initiale + 20 mmHg

Traitement B : Noradrénaline (posologie initiale) + Dobutamine (posologie pour PAM + 20 mmHg) Recueil données

* Neurologiques : DTC, PIC, PPC, PtiO2

* Hémodynamiques : PAM, DC, IC * Rénales : IP, IR

10 min 30 min 30 min

3–D

’

:

Il s’agissait d’un essai clinique thérapeutique, d’efficacité, de phase III, prospectif, monocentrique, randomisé en cross over, en ouvert, en groupes croisés (Fig. 31 et 32).

Fig. 31 Déroulement expérimental de l’étude DébiTC

DTC Doppler transcrânien, PIC Pression intracrânienne, PtiO2 Pression tissulaire en oxygène, PPC Pression de perfusion

cérébrale, PAM Pression artérielle moyenne, DC Débit cardiaque, IC Index cardiaque, IP Index de pulsatilité, IR Index de résistivité, PA Pression artérielle sanglante, VVC Voie veineuse centrale.

Olighémie DTC : Vd < 30 cm/s et/ou Vm < 45 cm/s et/ou PtiO2 < 15 mmHg Traumatisme crânien grave Equipement du patient PIC, PtiO2 VolumeView®_{, PA, VVC} Inclusion État basal Randomisation Traitement A ou Traitement B selon randomisation Traitement B ou Traitement A selon randomisation 30 min

Traitement A : Noradrénaline à posologie pour PAM initiale + 20 mmHg

Traitement B : Noradrénaline (posologie initiale) + Dobutamine (posologie pour PAM + 20 mmHg) Recueil données

* Neurologiques : DTC, PIC, PPC, PtiO2

* Hémodynamiques : PAM, DC, IC * Rénales : IP, IR

Fig. 32 Schéma méthodologique du déroulement du cross over entre les 2 groupes randomisés

Les patients étaient inclus pour un enregistrement multimodal d’une durée de 100 minutes. Après vérification des critères d’inclusion et d’exclusion, les patients étaient randomisés par allocation aléatoire (réalisée par des enveloppes de randomisation, issues d’une liste constituée par tirage au sort simple sans strate, établie a priori). En effet, le protocole intégrait une randomisation en cross over et un tirage au sort de l’ordre des traitements était instauré afin de s’affranchir des biais de sélection et de confusion.

Après inclusion et enregistrement des paramètres dits « d’état basal » pendant 10 minutes, les patients recevaient ensuite un traitement A puis B (noradrénaline seule puis noradrénaline et dobutamine) ou un traitement B puis A (noradrénaline et dobutamine puis noradrénaline seule) selon l’ordre de randomisation qui leur était alloué. Certains patients étaient déjà préalablement traités par des amines vasoactives telle que la noradrénaline avant leur inclusion dans l’étude, l’état basal était alors relevé dans ces conditions. Chaque période de traitement avait une durée de 30 minutes, entrecoupée par une période d’élimination des traitements soit un « wash-out » de 30 minutes (correspondant à une durée 7 fois supérieure à la demi-vie de ces molécules). Il était estimé que les 10 dernières minutes de chacune de ces

Etat basal 10 min Traitement 1 30 min Traitement 2 30 min Wash out 30 min PPC constante PAM initiale + 20 mmHg Noradrénaline seule PAM initiale + 20 mmHg Dobutamine + noradrénaline

Fig. 32 Schéma méthodologique du déroulement du cross over entre les 2 groupes randomisés

Les patients étaient inclus pour un enregistrement multimodal d’une durée de 100 minutes. Après vérification des critères d’inclusion et d’exclusion, les patients étaient randomisés par allocation aléatoire (réalisée par des enveloppes de randomisation, issues d’une liste constituée par tirage au sort simple sans strate, établie a priori). En effet, le protocole intégrait une randomisation en cross over et un tirage au sort de l’ordre des traitements était instauré afin de s’affranchir des biais de sélection et de confusion.

Après inclusion et enregistrement des paramètres dits « d’état basal » pendant 10 minutes, les patients recevaient ensuite un traitement A puis B (noradrénaline seule puis noradrénaline et dobutamine) ou un traitement B puis A (noradrénaline et dobutamine puis noradrénaline seule) selon l’ordre de randomisation qui leur était alloué. Certains patients étaient déjà préalablement traités par des amines vasoactives telle que la noradrénaline avant leur inclusion dans l’étude, l’état basal était alors relevé dans ces conditions. Chaque période de traitement avait une durée de 30 minutes, entrecoupée par une période d’élimination des traitements soit un « wash-out » de 30 minutes (correspondant à une durée 7 fois supérieure à la demi-vie de ces molécules). Il était estimé que les 10 dernières minutes de chacune de ces

Etat basal 10 min Traitement 1 30 min Traitement 2 30 min Wash out 30 min PPC constante PAM initiale + 20 mmHg Noradrénaline seule PAM initiale + 20 mmHg Dobutamine + noradrénaline

phases reflétaient l’équilibre atteint de stabilisation hémodynamique et représentaient ainsi les valeurs retenues pour les critères de jugement principal et secondaires.

Un test visant à s’assurer d’une autorégulation conservée était préalablement réalisé à l’inclusion. La volémie était normalisée avant le début de l’étude sur les données du monitorage hémodynamique.

Une fois le patient éligible pour participer à l’étude, les seringues d’amines et de sédation étaient changées afin d’éviter un relais et toute déstabilisation éventuelle per étude. L’ensemble des appareils de monitorage étaient alors vérifiés et calibrés. Le casque de DTC était repositionné afin d’optimiser le signal, la calibration de la thermodilution transpulmonaire était effectuée juste avant l’inclusion sur le moniteur VolumeView™. L’ensemble de ces paramètres n’étaient plus modifiés par la suite et étroitement surveillés afin d’obtenir les mesures les plus reproductibles possibles.

Pendant les 10 premières minutes d’enregistrement correspondant à l’état basal du patient, la PAM était notée. Pendant les phases de traitement, débutait ensuite une titration progressive de la PPC, associant un objectif d’élévation de la PAM de + 20 mmHg par rapport à l’état basal pour le groupe de traitement par noradrénaline et pour le groupe traité conjointement par noradrénaline et dobutamine. Les posologies des amines précédemment citées étaient donc adaptées et finement titrées pour atteindre cette cible, sans toutefois quitter le plateau d’autorégulation propre à chaque patient et préalablement délimité. Ce travail s’inscrivait dans des conditions de PPC constante entre les groupes noradrénaline seule versus noradrénaline + dobutamine, avec une PAM augmentée de 20 mmHg dans chacun des groupes par rapport à l’état basal à l’inclusion.

phases reflétaient l’équilibre atteint de stabilisation hémodynamique et représentaient ainsi les valeurs retenues pour les critères de jugement principal et secondaires.

Un test visant à s’assurer d’une autorégulation conservée était préalablement réalisé à l’inclusion. La volémie était normalisée avant le début de l’étude sur les données du monitorage hémodynamique.

Une fois le patient éligible pour participer à l’étude, les seringues d’amines et de sédation étaient changées afin d’éviter un relais et toute déstabilisation éventuelle per étude. L’ensemble des appareils de monitorage étaient alors vérifiés et calibrés. Le casque de DTC était repositionné afin d’optimiser le signal, la calibration de la thermodilution transpulmonaire était effectuée juste avant l’inclusion sur le moniteur VolumeView™. L’ensemble de ces paramètres n’étaient plus modifiés par la suite et étroitement surveillés afin d’obtenir les mesures les plus reproductibles possibles.

Pendant les 10 premières minutes d’enregistrement correspondant à l’état basal du patient, la PAM était notée. Pendant les phases de traitement, débutait ensuite une titration progressive de la PPC, associant un objectif d’élévation de la PAM de + 20 mmHg par rapport à l’état basal pour le groupe de traitement par noradrénaline et pour le groupe traité conjointement par noradrénaline et dobutamine. Les posologies des amines précédemment citées étaient donc adaptées et finement titrées pour atteindre cette cible, sans toutefois quitter le plateau d’autorégulation propre à chaque patient et préalablement délimité. Ce travail s’inscrivait dans des conditions de PPC constante entre les groupes noradrénaline seule versus noradrénaline + dobutamine, avec une PAM augmentée de 20 mmHg dans chacun des groupes par rapport à l’état basal à l’inclusion.

A la fin de l’enregistrement et de l’étude, la suite de la prise en charge hémodynamique du patient était laissée à la discrétion du clinicien en charge du patient après l’avoir informé des conséquences observées sur le monitorage cérébral continu lors des modifications d’amines. En parallèle, les mesures générales habituelles recommandées pour la prise en charge des patients TC graves étaient respectées pendant l’étude [39, 40]. Nous observions un maintien strict des paramètres suivants :

- Le niveau de sédation était adapté pour inhiber tous les stimulis nociceptifs et pour adapter la ventilation mécanique aux objectifs ci-dessous (par midazolam et sufentanil en continu en première intention), correspondant à une analgésie sédation thérapeutique profonde avec un objectif de RASS à -5 (Richmond agitation sedation scale, Annexe 8) [93] ;

- Obtention d’une normoxie stricte (PaO2 ≥ 60 mmHg) ;

- Contrôle d’une PaCO2 normale entre 35 et 40 mmHg ;

- Confirmation continue par l’EtCO2 adapté selon le gradient entre le CO2 expiré et

artériel pour obtenir les cibles précédentes de PaCO2 ;

- Lutte contre tout épisode d’hypotension artérielle, contrôle strict de la pression artérielle invasive ;

- Respect d’un drainage jugulaire adéquat sans compression ni gêne au retour veineux (position de la tête optimale, surélevée de 30°) ;

- Contrôle strict de la natrémie (maintenue entre 140 et 145 mmol/L) et de l’osmolarité plasmatique ;

- Correction de troubles de la coagulation éventuels ; - Maintien d’un taux d’hémoglobine adéquat ;

- Lutte contre l’hyperthermie et contrôle thermique strict ;

- Contrôle glycémique régulier.

A la fin de l’enregistrement et de l’étude, la suite de la prise en charge hémodynamique du patient était laissée à la discrétion du clinicien en charge du patient après l’avoir informé des conséquences observées sur le monitorage cérébral continu lors des modifications d’amines. En parallèle, les mesures générales habituelles recommandées pour la prise en charge des patients TC graves étaient respectées pendant l’étude [39, 40]. Nous observions un maintien strict des paramètres suivants :

- Le niveau de sédation était adapté pour inhiber tous les stimulis nociceptifs et pour adapter la ventilation mécanique aux objectifs ci-dessous (par midazolam et sufentanil en continu en première intention), correspondant à une analgésie sédation thérapeutique profonde avec un objectif de RASS à -5 (Richmond agitation sedation scale, Annexe 8) [93] ;

- Obtention d’une normoxie stricte (PaO2 ≥ 60 mmHg) ;

- Contrôle d’une PaCO2 normale entre 35 et 40 mmHg ;

- Confirmation continue par l’EtCO2 adapté selon le gradient entre le CO2 expiré et

artériel pour obtenir les cibles précédentes de PaCO2 ;

- Lutte contre tout épisode d’hypotension artérielle, contrôle strict de la pression artérielle invasive ;

- Respect d’un drainage jugulaire adéquat sans compression ni gêne au retour veineux (position de la tête optimale, surélevée de 30°) ;

- Contrôle strict de la natrémie (maintenue entre 140 et 145 mmol/L) et de l’osmolarité plasmatique ;

- Correction de troubles de la coagulation éventuels ; - Maintien d’un taux d’hémoglobine adéquat ;

- Lutte contre l’hyperthermie et contrôle thermique strict ;