Epidémiologie des infections néonatales à candida :

Il parait essentiel de surveiller respectivement l’épidémiologie des infections à candida pour de multiples raisons : en particulier, il est primordial de connaitre la répartition des espèces et leur sensibilité. Ces données permettent de guider le choix du traitement antifongique de première intention qui se pose sur l’épidémiologie locale. Par ailleurs la connaissance des facteurs favorisant, conduit à une prophylaxie adéquate chez les patients à haut risque.

Les infections maternofoetales sont rarement portées par la littérature. D’après l’étude de DARMSTADT, moins de 100 cas seulement sont publiés [10], mais leur fréquence est vraisemblablement sous-estimée.

Les lésions cutanées dans IMF se présentent le premier jour de vie (81%). Parfois, le début de la symptomatologie peut être retarder jusqu’au 6ème jour [10,11 ,12 ] , dans ce cas , les lésions peuvent passer inaperçues.

L’épidémiologie des infections nosocomiales chez les nouveau-nés doit être décrite en tenant compte des définitions (exclusions des infections néonatales précoces) et de la structure de prise en charge, pour être utile. Les nouveau-nés sont soumis au risque nosocomial en maternité (3% d’infections), en néonatalogie (incidence 7,5 à 12,7% et densité d’incidence 1,3 à 8,5/1000 jours en niveau I et II) et en réanimation (incidence 14,2% et densité d’incidence 11,7/1000 jours) [13,14] .

Kaufman a proposé la définition suivante pour les infections invasives néonatales à candida :Se sont des infections nécessitant l’utilisation d’un antifongique par voie systémique et incluant, les infections sur cathéter , les

25

infections urinaires , les méningites , les candidoses congénitales cutanées et toute autre infection par un candida d’un liquide biologique normalement stérile[15].

Candida est le 3éme agent infectieux responsable d’infections nosocomiales sur

cathéter aux Etats-Unis. Le taux d’incidence cumulé sur trois ans des IINC sur une cohorte de 2847 nouveau-nés hospitalisés dans six centres de réanimation néonatale américains était de 0,26% chez les enfants de plus de 2500g. Il est de 2,6 à 16,7% chez les moins de 1500g et peut atteindre 20% chez les nouveau-nés de moins de 1000g [16,17].

Dans cette dernière catégorie de patients, le taux de mortalité en relation avec une IINC varie de 10 à 32% , jusqu’à 50% dans certaines séries de nouveau-nés <26 SA et de poids de naissance <1000g [15] . Environ 5% des nouveau-nés hospitalisés en réanimation néonatale sont colonisés au niveau du tractus digestif par candida à leur arrivée ; ce taux s’élève à 50% à la fin de la première semaine pour atteindre prés de 75% à la fin du premier mois d’hospitalisation [18].

Des données américaines ont montré que les nouveau-nés sont touchés par les IINC d’ordre de 75/100000 ; ainsi que dans 6 USI de différentes régions des Etats-Unis confirme un taux moyen de 0,63 sur 1000 cathéter-jours[19] .

En effet, le risque de développer une infection systémique chez les prématurés nés avec une CCC ayant un poids inférieur à 1000g , est estimé à 67% avec un taux de décès de l’ordre de 40% [20]. Chez les prématurés ayant un poids supérieur à 1000g , les risques de dissémination et de décès sont respectivement évalués à 10 et 8% . Une autre étude a montré que plus de 5% des grands prématurés développent une candidose systémique avec fongémie [21] .

26

L’incidence des infections nosocomiales à candida dans les unités de néonatologie à brusquement augmenté au début des années 1990 , passant de moins de 5 pour 1000 admissions à plus de : 12/1000 pour Saiman et al[22] . Au sein de l’hôpital Robert Debré, au service de néonatologie , 5 d’hémocultures positives à candida ont été observés en 7ans , soit une incidence proche de 1 cas pour 1700 admissions[1] .

Candida est un agent pathogène présente environ 200 espèces à savoir 11 espèces nocives pour le nouveau-né . Il s’agit de : Candida.albicans,

C.parapsilosis, C.tropicalis, C.glabrata, C.krusei, C.lusitaniae, C.kefyr, C.pseudotropicalis, C.dubliniensis, C.intermedia, et C.guillermondii.

Comparablement à l’adulte, c.albicans est le plus isolé dans les candidoses néonatales.

Dans trois études multicentriques prospectives , candida albicans et candida

parapsilosis sont les deux espèces les plus communément rencontrées. C.albicans présente environ 50% des cas , C .parapsilosis 25% , C. glabrata 6%

des espèces isolées des hémocultures en réanimation pédiatrique[23,24,25] .

Par une présentation du groupe Pediatrix qui a montré que l’incidence de

Candida est de 5,5% chez les nouveau-nés pesant moins de 1250 g, mais

également chez ceux ayant un poids de naissance inferieur à 1000 g et ces résultats sont similaires à l'étude réalisée par le NICHD [26,27] .

Dans une étude prospective de 1994 à 2000, C. albicans a été isolé dans 65,5% des cas de candidose néonatale. Cependant, le pourcentage d’infections néonatales causées par C. albicans a diminué de 80% à 40% dans certains centres[28,29].

27

C. albicans est plus virulent que les autres espèces non albicans et est associé à

un taux accru d’atteintes multiviscérales et à une mortalité plus élevée [28]. C.

parapsilosis vient en deuxième place, il représente l’espèce la plus isolée en

USIN [30].

Une étude menée dans les USIN entre 1981 et 1990 a montré que 5% des causes de candidémie sont dues à C. parapsilosis. Ce taux est passé à 60% de 1991 à 1995. C. parapsilosis est l’espèce la plus commune de Candida trouvé colonisateur des objets plastiques (CVC), des mains des infirmiers suggérant ainsi un véhicule possible pour la transmission. C. parapsilosis est responsable d’une mortalité inférieure à celle causée par les autres espèces. Dans une étude prospective, l’infection à C. albicans aboutit à des taux de mortalité néonatale de 40% contre 11% pour C. parapsilosis.

C. glabrata, souvent résistant au fluconazole, peut également donner une

candidose néonatale ; des isolats de C. glabrata ont été rapportés chez des nouveau-nés de poids de naissance supérieur à 1500g [28,31].

Alors que pour C. tropicalis qui est une espèce aussi bien pathogène que fréquente dans les USIN ; historiquement, il est considéré comme la deuxième espèce virulente [28,31].

C. krusei et C. lusitaniae, résistants respectivement au fluconazole et à

l'amphotéricine B, infectent rarement les nouveau-nés mais il faut tenir compte de leurs profils de résistance qui réduit la marge de manœuvre du clinicien [28,31].

Une étude multicentrique du NICHD ayant évaluée 6956 nouveau-nés

28

Durant cette période, les souches isolées responsables de sepsis néonatale étaient comme suit :[31]

6% en faveur de C.albicans, 48% en faveur de staphyloccoque coagulase(-),

staphyloccoque aureus dans 8% des cas et C.parapsilosis dans 4% des cas.

Une autre étude menée par Le Réseau Nationale de La surveillance de

L’Infection Nosocomiale (NNIS) durant 09 années (entre 1995 et 2004) sur 130.523 nouveau-nés admis dans 128 USIN[9].

Des études prospectives observationnelles en 19 centres au sein d’Eunice Kennedy Shriver National Institute Of Child Health And Humain Development Research Network aux Etats-Unis,ont collectés 1515 nouveau-nés par accouchements prématurés parmi ces nouveau-nés ils ont notés 137 cas avec IINC dans 13 centres ; ces résultats sont confirmés par des hémocultures et des examens des urines positifs. La mortalité par ces IINC est de 2 à 28%, alors 50 enfants [32,33].

Une étude prospective menée à l’université Aristotle dans l’hôpital de Hippokration en Gréce, entre 1994 et 2000 ; a engendré 59 néonates avec IINC dans l’USIN. L’isolement des souches incriminées a donné les résultats suivants : 65,5% de candida albicans ; 15,5% de candida tropicalis et 7% de

candida parapsilosis. C. albicans a été prédominante entre 1994 et 1998 alors

que C. parapsilosis a connu un pic entre 1999 et 2000. La mortalité qui a touché 17 prématuré parmi les 59 cas susmentionnés ; a été causer respectivement par C.albicans d’ordre de 39,5% suivit par C.parapsilosis 11,1% [34]. Une absence de C.glabrata est notée dans cette étude, avec une émergence de C.parapsilosis des USIN.

29

Entre Février 2007 et Août 2008, et durant une période de 18mois ; une étude multicentrique prospective en Apulia (une région de sud d’Italie qui connait la naissance de 380000 nouveau-né par an) a inclut 1597 prématurés dont 21 (12 garçons et 9 filles) ont développés l’IINC avec une incidence de 1,3%. Le poids de naissance est un variable significatif prouvé par les incidences d’infection suivantes :

 4,7% pour PN inférieur ou égal à 1000g.

 4% pour PN inférieur ou égal à 1500g.

 0,2% pour PN inférieur ou égal à 2500g.

L’isolement des espèces incriminés a mené aux prévalences suivantes :

C.parapsilosis 61,9% (13 cas), C.albicans 33,3% (7 cas), C.glabrata 5,1% (1

cas).[35]

Lors l’infection par candida glabrata on trouve les mêmes signes cliniques provoqués par candida albicans et candida parapsilosis par une différence concernant l’âge et le poids de l’enfant qui sont élevés [36].

Durant la période de 9 mois on a pu collecter 19 cas des patients ayant présenter un ou plusieurs signes de l’infection néonatale à candida ,il s’agit de :

- prématurés de moins de 37 SA dont le poids à la naissance est inférieur à 1500g avec facteurs de risque (CVC, antibiothérapie à large spectre, hospitalisé plus de 48 h).

- enfants nés à terme ou prématurés ayant présenté une éruption cutanée généralisée les premières heures /jours de vie ou localisée (muguet buccal, localisation péri anale).

30

On a pu isoler parmi les 30 souches obtenues: 19/30 en faveur de

Candida.albicans (63,33%), 11/30 souches en faveur de Candida non (36,66%)

dont 13,33% représentent Candida.glabrata et 23,33% en faveur de candida

parapsilosis. Ces valeurs nous a permet de mettre en évidence et de classer les

espèces de candida sp selon leur taux d’incidence.

Par rapport aux autres études, candida albicans représente l’espèce prédominant sur c.parapsilosis et C.glabrata.

Tableau XV : Comparaison des espèces Candida retrouvées dans ces pays Italie,

Gréce et notre étude (Marocaine).

Maroc Italie Gréce

c.albicans 63,33% 33,30% 65,50%

c.glabrata 13,33% 5,10% -

c.tropicalis 23,33% - 15,50%

31

Figure 6 : Comparaison des espèces Candida retrouvées dans ces pays Italie, Gréce et notre

étude (Marocaine).

IV.2 Physiopathologie :

Taxonomie, morphologie, et génome : [33,38]

Le genre Candida regroupe des levures non pigmentées, non capsulées, à bourgeonnement multilatéral, productrices ou non de pseudomycélium, voire de mycélium. La plupart des Candida sp. ont la possibilité de changer de morphologie. Ainsi, par bourgeonnement et croissance des bourgeons selon un

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00%

c.albicans c.glabrata c.tropicalis c.parapsilosis

Maroc Italie Gréce

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mode subcylindrique, les levures forment du pseudomycélium. Les ramifications du pseudomycélium sont dues aux bourgeonnements multiples. Candida

albicans et Candida dubliniensis ont en plus la capacité de différencier un

véritable mycélium, formé de filaments dont chaque article est séparé du voisin par un septum, cloison transversale percée d’un pore. Les septa permettent le passage intercellulaire du cytoplasme et d’organites. Chez les Ascomycota, ces pores sont obturés par des structures sphéroïdes, les corps de Woronin, qui permettent par exemple d’isoler un article du reste du filament en cas de lésion osmotique.

Au niveau génétique, le genre Candida regroupe des levures haploïdes ou diploïdes, capables pour certaines espèces de reproduction sexuée. Ce clade est caractérisé par une variation du code génétique : le codon CUG est décodé en sérine plutôt qu’en leucine.

Les Candida, comme l’ensemble des cellules fongiques, sont entourés d’une paroi qui constitue le premier élément fongique reconnu par les phagocytes . Elle joue un rôle de protection contre les attaques physico-chimiques de l’environnement et permet de résister aux variations de la pression osmotique. Elle est composée d’éléments structuraux et d’une matrice qui assurent une balance entre résistance et plasticité. Le composant majeur de la paroi est le !-1,3 glucane lié covalemment à des béta-1,6 glucanes et à la chitine (polymère de N-acétylglucosamine lié en béta-1,4). Ces polymères forment des microfibrilles liées par des liaisons hydrogènes, et se situent dans les couches les plus basales de la paroi, notamment la chitine qui est proche de la membrane plasmique. La matrice est constituée de protéines glycosylées. L’ensemble de ces composants pariétaux est commun au règne fongique, mais chaque espèce peut avoir des

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composés spécifiques et une proportion et une répartition différente de chaque élément, ce qui peut modifier l’interaction avec les cellules de l’hôte.

Chez C. albicans, les protéines pariétales majeures sont des protéines à ancre GPI (glycosylphosphatidylinositol) qui permet leur liaison à la membrane plasmique. Ces protéines présentent une partie globulaire orientée vers l’extérieur de la cellule et un domaine riche en acides aminés sérine et thréonine permettant les liaisons O-mannosylés avec les composés structuraux de la paroi. Les protéines N-mannosylées sont liées par des acides aminés asparagine à de longues chaînes de carbohydrates. Les mannanes et les protéines pariétales forment les couches superficielles de la paroi.

Mécanismes de la colonisation fongique [9] : Chez les enfants prématurés

pesant moins de 1,5 kg, l’infection invasive à Candida est souvent précédée par une colonisation qui peut survenir soit de façon horizontale soit verticale. Ce dernier mécanisme étant le plus fréquent (Figure 7).

34

35

La colonisation par C. albicans a souvent lieu dans les 15 premiers jours de vie [37,38,39]. Candida est un saprophyte de la flore vaginale fréquemment rencontré au cours de la grossesse, il siège préférentiellement au niveau des couches intermédiaires de la muqueuse vaginale. La colonisation vaginale est démontrée comme étant fréquente chez les femmes enceintes puisqu’elle est estimée à 45%, la levure majoritairement retrouvée reste C. albicans.

D’autres espèces peuvent coloniser le vagin , on parle alors de C. glabrata et C.

tropicalis. Le traitement des candidoses vaginales et des infections urinaires

acquises au cours de la grossesse pourrait diminuer l’inoculum auquel l’enfant est exposé pouvant ainsi prévenir les infections invasives néonatales à Candida [40,41].

L’utilisation des azolés en local pose le problème d’émergence de souches résistantes ou de moindre sensibilité comme C. glabrata.

La colonisation du nouveau-né par une souche de Candida peut aussi se faire par voie horizontale c’est à dire par transmission manuportée des personnels soignants, il s’agit alors d’une acquisition nosocomiale .Ainsi, dans une étude multicentrique réalisée au sein de six USIN, il a été démontré que 30% des soignants étaient porteurs de Candida au niveau de leurs mains [42,43].

Malgré la prévalence élevée de C. albicans chez les prématurés, C. parapsilopsis représente l’espèce la plus fréquente chez les soignants. La transmission du soignant au malade a été démontrée dans des études de biologie moléculaire caractérisant les souches présentes sur les mains des soignants et celles retrouvées dans les hémocultures, on entrevoit d’emblée l’importance de l’hygiène des mains du personnel soignant dans la prévention. Le rôle de l’environnement dans l’acquisition des infections fongiques semble moins

36

important, ainsi des études ont démontré l’absence de levure au niveau de l’eau et des surfaces dans les USIN.

La colonisation par le Candida durant la première semaine de vie se voit plus souvent chez les enfants prématurés (26% à 62,5 %) et moins souvent chez les nouveau-nés à terme (10 %). La peau et le tube digestif représentent les deux sites les plus fréquemment colonisés par le Candida.

Colonisation de la peau : Il s’agit le plus souvent d’une colonisation saprophyte à C .albicans. De cette simple colonisation peut se déclarer une candidose disséminée secondaire et ceci dans certaines conditions d’immunodépression (grande prématurité, antibiothérapie à large spectre…) .[44,45]

Le plus souvent la colonisation a lieu dans les deux premières semaines de vie, c’est à dire avant maturation complète de la peau des grands prématurés. Le statut immunitaire du nouveau-né, surtout prématuré, semble jouer un rôle primordial ; il existe une immaturité immunitaire l’exposant ainsi au grand risque d’infection systémique [46] .

Le risque de développer une caandidémie chez les prématurés nés avec une CCC ayant un poids inférieur à 1000g, est estimé à 67% avec un taux de décès de l’ordre de 40%. Chez les prématurés ayant un poids supérieur à 1000g, les risques de dissémination et de décès sont respectivement évalués à 10% et à 8% [36].

Notant que, 5% des grands prématurés sont capables de produire une candidose systémique avec fongémie à localisation méningée, ostéoarticulaire ou hépatique.

37

La peau du nouveau-né à terme 37SA est tout à fait comparable à celle de l’adulte, par contre celle du prématuré et caractérisée par une immaturité cutanée [38] . La peau est une couche extérieure du corps. Dont La fonction est assurée par le « stratum corneum », couche relativement déshydratée et rigide résultant de la kératinisation épidermique, qui se développe au cours du troisième trimestre de la gestation et qui est considérée comme mature à terme [47,48]. Chez le prématuré, cette barrière est immature et insuffisamment fonctionnelle [49,50] .

Les souches de Candida sont alors capables de produire des enzymes lytiques notamment des protéases et des phospholipases qui détruisent la fine couche de kératine, favorisant ainsi l’invasion de l’épithélium [26,50].

En fragilisant ainsi la barrière cutanée, C. albicans crée un environnement humide propice à sa croissance et surtout la médication de la perméabilité de la peau permet le passage du glucose nécessaire à sa croissance [51].

38

Figure 8:Lésions cutanées généralisées dans la candidose cutanée congénitale.

39

Figure 9:Examen direct des squames, présence de levures bourgeonnantes (G : 400 x).

(HMIMV Rabat)

Colonisation du tube digestif : Chez le nouveau-né, la colonisation du tube

digestif est précoce, le plus souvent au cours du premier mois de vie ; cependant elle est plus précoce chez les prématurés. Ainsi le taux de colonisation rectale chez les grands prématurés varie selon les études de 9% à 45 %. Chez les nouveau-nés d’âge gestationnel normal, la microflore bactérienne digestive joue un rôle majeur dans la défense innée contre le Candida en inhibant de façon compétitive sa croissance.

Il existe enfin une corrélation directe entre l’importance de la colonisation du tube digestif et la survenue d’une infection à Candida. Une étude a montré une corrélation entre le nombre de colonies dans les selles et la survenue dans les trois mois suivants d’une infection invasive. Un des mécanismes évoqués pourrait être une translocation à point de départ digestif. D’ailleurs des études de

40

[35] biologie moléculaire ont confirmé cette hypothèse puisqu’elles ont mis en évidence une similitude entre les souches digestives et les souches isolées dans les candidémies [44].

Colonisation respiratoire : La présence d’une sonde d’intubation et la

ventilation mécanique sont des facteurs de risque de colonisation des voies respiratoires chez l’enfant prématuré, d’autant qu’il présente un déficit de la fonction des macrophages alvéolaires et une immaturité de l’appareil ciliaire bronchique. Cette colonisation endotrachéale concerne environ 6 % des enfants pesant entre 1 et 1,5 kg à la naissance pour atteindre 43 % des prématurés pesant moins de 1000 g à la naissance [42] . Rowen et al. ont démontré que la présence d’une colonisation endotrachéale est un facteur de risque majeur d’infection invasive à Candida, multipliant ainsi le risque par 15 par rapport à celui observé chez les enfants qui ne présentent aucune colonisation fongique [52]

Au total, deux espèces de Candida colonisent précocement le grand prématuré, il s’agit de C. albicans (transmission verticale) et de C. parapsilosis (transmission horizontale). Les propriétés physicochimiques du Candida lui permettent d’adhérer à l’épithélium, initiant ainsi la colonisation qui constitue la première étape avant la survenue d’une infection systémique. Une meilleure compréhension de la survenue de la colonisation du prématuré par le Candida devrait permettre une meilleure prévention des infections fongiques invasives et ainsi le choix d’enfants devant recevoir une prophylaxie.