Aspects thérapeutiques :

Les IINC sont des infections qui nécessite aussi bien un diagnostic rapide et fiable, qu’un traitement et une prophylaxie adéquats. Les antifongiques sont des substances capable d’agir sur les champignons en inhibant la synthèse de l’acide nucléique, en agissant sur la paroi de ces champignons ou en agissant sur leur membrane. La durée du traitement quelle que soit la molécule choisie ,est prolongée selon l’IDSA qui recommande des durées différentes selon l’ogane atteint par l’ IINC [80,81]

Les molécules antifongiques sont :

Amphotéricine B et ses dérivés(famille des polyènes) : Le plus connu des

polyènes est l’Amphotéricine B (AmB), utilisée depuis 1960 comme le chef de file des antifongiques [65]. Il s’agit d’un polyène macrolide, produit naturel de Streptomyces nodusus. L’AmB comprend une chaîne polyhydroxylée hydrophile, associée à une chaîne polyène lipophile. Molécule amphiphile, elle possède une grande affinité pour l’ergostérol membranaire. Le mode d’action communément admis est la formation de complexes stérols-AmB insolubles, qui entraînent un réarrangement moléculaire au niveau de la membrane de la levure. Ainsi, il en résulte une altération de la perméabilité cellulaire, avec fuite de métabolites essentiels à la vie du champignon, et pénétration de sodium avec œdème cellulaire. L’AmB est insoluble dans l’eau et non absorbable par voie orale. Elle est alors administrée par voie veineuse. Son spectre d’activité reste large : il inclut les levures, les champignons filamenteux et les champignons dimorphique.

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Elle est fongicide. C’est le traitement de référence des IINC. Cette recommandation émane de l’American Academy of pediatrics et de l’IDSA [15,82]. Ses effets toxiques sont très rares chez le nouveau-né comparés à la population adulte. L’utilisation des préparations lipidiques( trois formes disponibles) permet d’utiliser ses doses plus élevées avec une néphrotoxicité moindre[19,31] et s’adresse plus volontiers à des nouveau-nés avec une altération préexistante de la fonction rénale, ou pour lesquels il y a une nécessité d’augmenter les doses d’amphotéricine B devant la persistance d’une candidémie malgré le traitement conventionnel. La surveillance des taux sanguins d’amphotéricine B ne présente pas d’intérêt aux doses thérapeutiques (amphotéricine B déoxyde : 1 mg kg/j ; formes lipidiques : 3 à 5 mg/kg/j) compte tenu de sa faible toxicité chez les nouveau-nés et nourissons[15,82]. Les taux d’amphotéricine B dans le LCR sont variables et pas nécessairement corrélés à l’efficacité thérapeutique . Enfin, les formes lipidiques sont 50 fois plus coûteuses que l’amphotéricine B déoxycholate.

Les azolés : le fluconazole[15,16] : les azolés sont des substances synthétiques

ayant un noyau azolé contenant soit deux soit trois atomes d’azote (imidazole et thiazole respectivement). Les dérivés imidazolés sont clairement remplacés par les triazolés tels que le fluconazole et le voriconazole. Il s’agit donc des fongistatiques sur le Candida. Le fluconazole est largement utilisé en néonatalogie ; la biodisponibilité et la pénétration tissulaire sont excellentes. La posologie recommandée le fluconazole fait référence à une dose de 6 à 12 mg/kg/j dans le Vidal. La balance bénéficie-risque de l’utilisation du fluconazole dans le traitement préemptif ou empirique des IINC doit être évaluée du fait de l’existence de résistances acquises ou innées de certaines

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espèces(C.krusei et C.glabrata). L’IDSA propose d’utiliser le fluconazole en alternative à l’amphotéricine B dans le traitement des IINC disséminées ou des candidoses congénitales après identification de l’espèce [82]. Le voriconazole et l’itraconazole nécessitent davantage d’évaluations chez le nouveau-né pour pouvoir constituer une alternative thérapeutique au fluconazole.

Les échinocandines (caspofungine/micafongine)[15,16] : Se sont des

lipopeptides amphiphiles semi synthétiques, comprenant un noyau hexapeptide cyclique et une chaine latérale lipidique. Ces molécules sont émergentes dans le traitement des IINC. Les données restent cependant restreintes dans ces indications et cette population. Des études de pharmacocinétiques existent, y compris chez le nouveau –né et le petit nourrisson, mais ces molécules ne constituent pas aujourd’hui un traitement de première ou de deuxième intention en pratique courante. Elles sont souvent administrées à des nouveau-nés très gravement malades, atteints de candidémies réfractaires, préalablement traités par l’amphotéricine B ou les azolés. Leur place mérite cependant d’être précisée notamment du fait de leur faible toxicité rénale, organe cible des néonatologistes et de leur activité importante sur les biofilms produits par les Candida. L’IDSA reste prudente et recommande de les utiliser dans des situations où la résistance ou la toxicité limitent ou interdisent l’utilisation du fluconazole ou de l’amphotéricine, et propose de na pas les administrer aux nouveau-nés prématurés [82]. Des cas rapportés d’utilisation des échinocandines chez des nouveau-nés prématurés sont encourageants en termes de tolérance et d’efficacité mais leur utilisation nécessite la mise en place d’études randomisées. Enfin, la place des échinocandines en association avec les autres

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antifongiques devrait également être précisée. La caspafungine est soluble dans l’eau et non absorbable par voie orale, mais injectée par voie veineuse.

La 5-FC [19,31] : Il s’agit d’un analogue structural des bases

pyrimidiques(cytosine) inhibant la synthèse des ARN et ADN fongiques. Il est utilisé en association et déconseillé en monothérapie du fait de résistance rapidement acquises. Il traverse aisément la barrière hémato-encéphalique, ce qui lui a valu d’être longtemps le traitement de choix des méningo-encéphalites candidosiques en association avec l’amphotéricine B. Cependant les études sont contradictoires quant au bénéfice réel de l’utilisation de cette molécule et ses effets secondaires nombreux (gastro-intestinaux à type d’entérocolite, hépato toxicité, toxicité médullaire). Seule la voie orale est possible, ce qui constitue chez les grands prématurés une limitation notable. Les taux sanguins doivent être surveillés pour limiter la toxicité. Toutes ces contraintes ne rendent pas aisée l’utilisation de cette molécule chez le nouveau-né.

Ces antifongiques sont classés selon leurs sites d’action sur le champignon, en :

 ATF agissant sur la membrabe des champignons :Les polyènes : il s’agit de l’amphotéricine B et de nystatine.

 ATF agissant sur la paroi des champignons :Les échinocandines qui inhibent la synthèse des glucanes pariétaux.

 ATF inhibant la synthèse des acides nucléiquesdes champignons :

 Les flucytisines qui agissent sur la réplication de l’ADN et la synthèse des protéines.

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Figure 16 : Ultra structure d’une levure bourgeonnante montrant les cibles des différents ATF. N :noyau, Va :vacuole, Ves :vésicules, M :mitochondrie, ER :réticulum

endoplasmique, G :golgi. [65]

66 Les différents ATF dans notre étude :

Sensibilité au fluconazole : Les tests de sensibilité des 30 souches vis-à vis au

fluconazole, montrent une efficacité importante sur les isolats car 86.66% des souches sont sensibles au fluconazole. Une diminution de la sensibilité envers le fluconazole à cause de l’utilisation intense à chaque infection à candida.

Sensibilité au voriconazole : la sensibilité vis-à-vis cet ATF montre une

sensibilité de l’ordre de 90%.

Sensibilité au kétoconazole : Le kétoconazole est une molécule active sur les

souches incriminées avec un pourcentage de 100%. C’est une molécule non commercialisée au Maroc.

Sensibilité à la 5-flucytosine : Les résultats montrent un taux de sensibilité de

l’ordre de 76,66%. Mentionnant que cette molécule n’est jamais utilisée en monothérapie à cause de sa toxicité hématologique.

La sensibilité des différentes espèces incriminées dans notre étude :

Candida albicans: 63.3% des isolats présentent respectivement une sensibilité élevée vis-à-vis au kétoconazole et au fluconazole. Un taux de sensibilité intéressant au voriconazole avec 60% des isolats, par contre des fréquences de résistance faibles sont notées vis-à-vis du 5-flucytosine (13.33%).Ces résultats sont également retrouvés dans d’autres études.

Candida glabrata : Les isolats de Candida glabrata montrent des fréquences de sensibilité faible pour le fluconazole et le voriconazole de l’ordre de 6,66%. Ces résultats rejoignent les données tunisiennes sur l’importance de cette espèce dans les flores fongiques isolées dans les services de réanimation ainsi que l’émergence de cette résistance importante.

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Candida tropicalis : Les isolats de Candida tropicalis montrent des fréquences de sensibilité pour le fluconazole (16,66%) et le voriconazole de l’ordre de 23.33%. Ces résultats suggèrent l’émergence de résistance comme celle remarquée pour le Candida glabrata.

Candida krusei : aucune des souches isolées au cours de l’étude qu’on a effectué, mais dans la littérature on note une sensibilité de c. krusei vers le fluconazole.

Un traitement adéquat avec une efficacité importante impose une administration sans retard et dans des délais précis, afin d’avoir le succès thérapeutique attendu.

Traitement des candidémies

Un traitement prophylactique : Se définit en général comme étant un traitement

préventif appliqué à un patient donné qui présente des risques élevés de développer une mycose invasive. Les guides de bonnes pratiques de prise en charge des infections candidosiques -Pappas et al- sont clairs : « Dans les unités de réanimation néonatale avec des taux élevés de candidoses invasives, le fluconazole en prophylaxie doit s’envisager chez le nouveau-né dont le PN est < 1000g. Cette recommandation est assortie d’un haut degré de preuve. De nombreux travaux ont été réalisés sur l’intérêt de la prophylaxie des IINC chez les nouveau-nés, notamment de très petit poids, le plus souvent par le fluconazole[80,81] . Une revue récente sur le sujet a été réalisée par Kaufman et Manzoni. Les auteurs précise que les enfants prématuré inférieur à 27SA sont concernés par le fluconazole, avec une dose de 3mg /kg deux fois par semaine. La prophylaxie par la nystatine est possible mais semble moins efficace sur la diminution du nombre de sites colonisés, nécessite quatre prises par jour et ne peut être administrer que par voie orale. La surveillance de l’apparition de

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résistances au fluconazole, la tolérance de cette prophylaxie et le devenir neurologique à moyen et longue terme des nouveau-nés traités font partie des recommandations de bonnes pratiques [81].

Un traitement probabiliste : chez un patient à haut risque présentant des signes

cliniques de l’infection ; un traitement préemptif se pose pour lutter contre l’apparition de l’IINC. [55]

Un traitement curatif : si le patient est exposé à un ou plusieurs facteurs de

risque et présente des signes cliniques de l’infection avec un preuve microbiologique positif au niveau d’un site normalement stérile et une seule hémoculture positive ; il est primordial de prescrire un traitement curatif .Après isolement de la levure le laboratoire de mycologie déclare l’espèce du champignons, ce qui permet de choisir le traitement antifongique convenable pour l’infection. [83].

Chez un sujet neutropénique les experts recommande de prescrire un ATF qui couvre toutes les espèces de candida (polyènes ou èchinocandines) plutôt que les agents fongistatiques comme les azolés.

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Figure 17 : algorithme de la prise en charge des patients en réanimation[81]

Traitement des CCC :

Les candidoses cutanées congénitales du nouveau-né à terme garde un pronostic généralement favorable sous traitement local (imidazolés : kétoconazole, éconazole,..) de 10 à 30 jours [10,12] . un traitement préventive par voie orale de la candidose digestive est justifié par l’ingestion du liquide amniotique contaminé . En revanche, les antifongiques systémiques doit étre administrés

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chez tous les nouveau-nés, particulièrement les prématurés , ayant une détresse respiratoire ou des signes de sepsis.

Figure 18 : algorithme de pise en charge d’une infection invasive à candida d’après [76,80]

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