exemple!du!CYP3A4!
!
Au! niveau! intestinal,! le! CYP3A! est!l’enzyme! la! plus! abondante! avec! un! contenu! spécifique! moyen! représentant! entre! 50! et! 70%! de! la! quantité! des! CYP!70.! Il! convient! de! signaler! toutefois!que!peu!de!données!existent!quant!à!l’importance!et!l’abondance!des!autres!CYP! dans!l’intestin.!!
Le!contenu!microsomal!entérique!en!CYP3A,!l’expression!(en!ARNm!et!protéines)!aussi!bien! que! l’activité! catalytique! associée,! sont! généralement! plus! importants! au! niveau! du! duodénum! proximal! et! ensuite! déclinent! nettement! vers! l’iléon! distal! pour! disparaître! au! niveau! colique!66,71I73.! Elle! est! faible! au! niveau! gastrique!66.! Bien! que! la! quantité! totale! de! CYP3A! dans! l’intestin! grêle! soit! estimée! à! environ! 1%! de! celle! du! foie,! les! études! chez! l’homme! montrent! que! le! CYP3A! peut! contribuer! significativement,! et! dans! certains! cas! à! parts!égales!avec!le!CYP3A!hépatique,!au!métabolisme!de!premier!passage!par!voie!orale!de! plusieurs!médicaments!(ex.!ciclosporine,!midazolam!et!vérapamil)!!74I76.! Néanmoins,!le!rôle!relatif!des!activités!des!CYP3A!hépatique!et!intestinale!dans!la!clairance! des!médicaments!après!administration!orale!reste!difficile!à!évaluer.!Une!telle!estimation!a! été!généralement!basée!sur!les!déterminations!in!vitro!des!taux!d’expression!de!CYP3A!ou! des!activités!au!sein!de!microsomes!intestinaux!ou!hépatiques,!ou!encore!par!des!modèles! de!prédiction!en!incorporant!les!données!expérimentales!obtenues!in!vitro!et/ou!in!vivo.!Il! est!néanmoins!certain!que!le!foie!est!déterminant!dans!le!métabolisme!du!premier!passage! des!substrats!du!CYP3A4!77.!Notons!que!les!activités!CYP3A!hépatique!et!intestinale!ne!sont! pas!forcément!corrélées!et!peuvent!même!être!inversement!corrélées!au!niveau!individuel! 78,79.! !
2.2.3.
Régulation! de! l’expression! des! transporteurs! et!
enzymes!par!les!récepteurs!nucléaires!
!Les!récepteurs!nucléaires!forment!une!superfamille!de!facteurs!de!transcription.!Ils!régulent! une!variété!de!fonctions!biologiques,!dont!la!croissance,!le!développement,!la!reproduction,!
le! métabolisme,! et! ce,! chez! une! multitude! d’organismes! vivants.! Ils! sont! également! impliqués!dans!la!régulation!de!l’expression!des!transporteurs!et!enzymes!des!médicaments.!! Ces! protéines! exercent! un! contrôle! direct! sur! l’expression! de! gènes! cibles! en! réponse! à! différents!signaux.!En!se!liant!à!l’ADN!au!niveau!de!séquences!spécifiques,!les!éléments!de! réponse!aux!hormones!(HREs!pour!«!hormone!response!elements!»),!elles!participent!ainsi! au! contrôle! de! différents! mécanismes! cellulaires! dont! la! prolifération,! l’apoptose,! la! différentiation!et!l’homéostasie.!Bien!que!pour!plusieurs!de!ces!facteurs!de!transcription!une! interaction!à!un!ligand!soit!nécessaire!à!leur!activation,!il!existe!un!ensemble!de!récepteurs,! définis!comme!orphelins,!pour!lesquels!aucun!ligand!n’a!été!identifié.!
L’interaction!du!ligand!peut!avoir!lieu!dans!le!cytoplasme!ou!le!noyau.!Les!ligands,!de!divers! catégories,! peuvent! être! d’origine! extracellulaire! (sécrétion! endocrine! ou! paracrine)! ou! intracellulaire!(intermédiaire!métabolique).!
Les! récepteurs! nucléaires! auraient! un! ancêtre! commun.! Une! analyse! de! la! séquence! des! protéines!a!permis!d’établir!une!classification!des!récepteurs!nucléaires!en!six!sousIfamilles.!! ILa! classe! I! regroupe! les! récepteurs! des! hormones! thyroïdiennes! (TRs),! des! acides! rétinoïques! (RARs),! de! la! vitamine! D! (VDRs),! des! prostaglandines! et! des! acides! gras! polyinsaturés!«Peroxisomes!proliferator!activatedIreceptor»!(PPAR).!Cette!classe!comprend! également!plusieurs!autres!récepteurs!nucléaires!notamment,!«Pregnane!X!receptor»!(PXR),! «Constitutive!androstane!receptor»!(CAR),!«Liver!X!receptor»!(LXR),!«Farnesoid!X!receptor»! (FXR),!«Reverse!ErbA»!(RevErb)!et!«Retinoid!Z!receptor»!(RZR/ROR).!!
ILa! classe! II! contient! les! récepteurs! des! acides! rétinoïquesI9Icis! (RXRs).! Elle! regroupe! également!les!récepteurs!«chicken!ovalbumine!upstream!regulators»!(COUPSs),!«hepatocyte! nuclear! factor! 4»! (HNF4),! «Testis! receptors»! (TR2),! «TaillesIrelated! receptor»! (TLX)! et! «PhotoreceptorIspecific!nuclear!receptor»!(PNR).!!
ILa! classe! III! regroupe! les! récepteurs! des! hormones! stréroïdiennes! incluant! les! récepteurs! des! glucocorticoïdes! (GR),! des! hormones! androgènes! (AR),! de! la! progestérone! (PR)! et! des! hormones! oestrogènes! (ER).! Elle! comprend! également! les! «EstrogenIrelated! receptors»! (ERR).!!
ILes! récepteurs! nucléaires! orphelins! «»! (NORI1),! «NGFIinduced! clone! B»! (NGFIIB)! et! «NurI related! factor! 1»! (NURR! 1)! forment! la! quatrième! classe! tandis! que! les! récepteurs! «Stéroïdogenic!factor!1»!(SFI1/FTZIF1)!et!«Germ!cell!nuclear!factor»!(GCNF)!appartiennent! respectivement!aux!classes!V!et!VI.!!
IUne! dernière! catégorie! de! récepteurs! nucléaires,! formant! la! classe! 0,! comprend! les! protéines!«Small!heterodimeric!partner»!(SHP)!et!«DosageIsensitive!sex!reversal»!(DAXI1).! !
2.3. Absorption*et*obésité*
! Il!n’existe!pas!de!travaux,!à!ce!jour,!chez!l’homme,!permettant!de!savoir!spécifiquement!si! l’absorption!des!médicaments!oraux!chez!les!sujets!obèses!est!différente!de!celle!des!sujets! de!poids!normal.!! L’expression!des!protéines!entérocytaires!pourrait!être!modifiée!par!rapport!aux!sujets!nonI obèses!par!des!facteurs!physiologiques!associés!à!l’obésité!tels!que!le!microbiote!intestinal,! l’inflammation,! ou! encore! des! anomalies! d’expression! de! protéines! favorisant! à! la! fois! la! surcharge! pondérale! et! une! variabilité! de! métabolisme! entérocytaire! des! médicaments.! Néanmoins!ces!hypothèses!n’ont!pas!fait!l’objet!de!travaux!cliniques.!!Il! sera! décrit,! dans! le! chapitre! «!élimination! des! médicaments! et! obésité!»,! les! travaux! en! rapport! avec! le! métabolisme! et! l’excrétion! des! médicaments! chez! les! sujets! obèses,! susceptibles! de! concerner! le! métabolisme! entérocytaire! et! postIentérocytaire! des! médicaments.!! !
2.4. Absorption*et*chirurgie*de*type*bypass*gastrique*
! Compte!tenu!de!la!multiplicité!des!facteurs!déterminants!l’absorption!des!médicaments,!on! conçoit!volontiers!que!la!chirurgie!de!type!RYGB!la!modifie.!! !2.4.1.
Effets!théoriques!de!la!chirurgie!sur!l’absorption!des!
médicaments!
Les!facteurs!à!l’origine!de!l’absorption!des!médicaments!chez!l’individu!normal!sont!rappelés! dans!la!figure!12.! ! ! !Figure!12.!Facteurs!influençant!l’absorption! Dissolu'on)et)désintégra'on)du)médicament) pH)gastrique) Contenu)gastrique) 7Solubilisa'on)par)les)acides)bilaires)) 7Cycle)entérohépa'que) 7Exposi'on)à)la)muqueuse:)longueur)du) segment)et)temps)de)contact/transit) 7Absorp'on)intes'nale) Métabolisme)préentérocytaire) Métabolisme)entérocytaire) Efflux) ) +)Propriétés)physico7chimiques)et)solubilité)du)médicament)) ! ! !
a. Effet*de*la*réduction*de*la*poche*gastrique*
Désagrégration'des'médicaments'Pour! mémoire,! la! désagrégration! d’un! médicament! varie! considérablement! selon! les! différentes!préparations!et!peut!constituer!un!facteur!limitant!dans!l'absorption!de!formes! galéniques! solides!58.! La! désagrégration! est! favorisée! par! le! mélange! du! médicament! au! contenu! gastrique,! et! cette! étape! est! réduite! dans! les! chirurgies! de! type! restrictives.! L'administration!d'un!médicament!sous!une!formulation!liquide!ou!en!poudre!est!susceptible! d’atténuer!ce!phénomène.!!
Par! ailleurs,! l'estomac! nouvellement! créé! exclue! les! parties! de! l'estomac! contenant! la! plupart! des! cellules! productrices! d'acide.! Or! l'augmentation! de! pH! peut! réduire! la! désagrégration!de!formes!galéniques!solides!80.!
!
La'dissolution''
La! dissolution! du! médicament! peut! être! potentiellement! altérée! dans! les! procédures! restrictives!qui!augmentent!le!pH!gastrique.!Théoriquement,!l'augmentation!du!pH!gastrique! doit!augmenter!la!solubilité!de!médicaments!basiques!(devenu!moins!ionisés)!et!de!diminuer! la! solubilité! de! médicaments! acides! (plus! ionisés)! 81.! Bien! que! la! dissolution! des! médicaments! n'ait! pas! été! examinée! directement! in! vivo,! son! analyse! in! vitro! simulant! les! effets!de!la!chirurgie!bariatrique,!révèle!que!10!des!22!médicaments!psychiatriques!exposés! présentent! une! dissolution! moindre! tandis! que! deux! médicaments! présentent! une! dissolution!meilleure!82.!
Absorption'et'pH'gastrique'
Il! convient! de! noter! que! les! changements! de! pH! affectent! peu! l’absorption! gastrique,!! habituellement!limitée!compte!tenu!de!la!surface!réduite!de!l'estomac!par!rapport!à!celle!de! l'intestin! grêle.! Néanmoins,! le! pH! gastrique,! via! son! influence! sur! la! solubilisation,! peut! modifier!l’absorption!entérocytaire.!Si!l’on!prend!l’exemple!des!supplémentations!martiales,! parfaitement! solubles! dans! un! environnement! acide,! on! observe! qu’elles! sont! mieux! absorbées! lorsqu’elles! sont! coIadministrées! ! avec! de! l’acide! ascorbique! après! chirurgie! restrictive!83.!
L’impact! clinique! des! modifications! de! l’estomac! et! de! son! pH! sur! l'absorption! des! médicaments! après! chirurgie! est! probablement! spécifique! au! médicament! et! à! sa! forme! galénique.!
Vidange'gastrique'
L’effet! de! la! moindre! vidange! gastrique! des! solides! après! RYGB! n’est! pas! déterminé!84.! La! réduction!de!la!vidange!gastrique!pourrait!réduire!la!vitesse!mais!pas!la!quantité!totale!de! médicament! absorbé.! Les! études! portant! sur! l'effet! des! procédures! réduisant! la! vidange! gastrique,! chez! les! sujets! non! obèses,! objectivent! une! diminution! variable! de! l'absorption! des!médicaments!58.!