La! distribution! des! agents! dans! le! tissu! adipeux! dépend! de! leur! liposolubilité! exprimée! le! plus! souvent! par! le! coefficient! P! de! partage! octanol/eau,! bien! que! ce! paramètre! ne! soit! peutIêtre!pas!toujours!un!très!bon!reflet!de!la!liposolubilité!in!vivo!106.!Certains!agents!avec! un!coefficient!P!traduisant!une!bonne!affinité!pour!les!lipides!et!la!capacité!de!franchir!les! barrières!lipidiques,!ne!présentent!pas!obligatoirement!une!distribution!importante!dans!le! tissu!adipeux,!comme!par!exemple!le!propofol!ou!l’alprazolam!!dont!le!coefficient!Log!P!est! inférieur! à! 20!106,107.! Le! Vss! de! ces! agents! est! augmenté! chez! le! sujet! obèse,! de! façon! proportionnelle! à! celle! du! poids! corporel.! D’autres! agents! se! distribuent! de! façon! préférentielle! dans! le! tissu! adipeux,! tels! que! le! midazolam! (LogP=34),! le! thiopental! (LogP=89),! le! diazépam! (LogP=309)106,108.! L’augmentation! du! Vss! est! dans! ce! cas! proportionnellement!plus!importante!que!celle!du!poids!corporel.!
!
2.6. Elimination*des*médicaments*et*obésité*
! !
Il! sera! abordé! dans! ce! chapitre! les! liens! entre! obésité! et! activité! des! enzymes! et! transporteurs! des! médicaments.! Les! données! concernant! leur! expression! sont! essentiellement!issues!de!données!chez!l’animal.!
!
2.6.1.
Influence! de! l’obésité! sur! l’activité! des! enzymes! du!
métabolisme!des!médicaments!chez!l’homme!
!
Certains!médicaments!sont!hautement!métabolisés!par!certains!cytochromes.!Leur!PK! informe!sur!l’activité!des!enzymes!du!métabolisme.!Le!tableau!13!illustre!les!résultats!de!ces! différentes!études.!
!
Tableau'13'Effet'de''l’obésité'sur'l’activité'des'enzymes'de'phase'I'et'II''
! Médicaments*étudiés* Influence*de*l’obésité* Ajustement*sur*le* poids* * Enzymes*de*phase*I* ! CYP1A2* Caféine!(n=5)! Théophylline!(n=3)! Tendance!à!une!augmentation!de! la!clairance!des!substrats! Résultats! contradictoires! CYP2C9* Glimepiride!(1)! Glipizide!(1)! Ibuprofène!(1)! Phenytoïne!(1)! Légère!augmentation!de!la! clairance!des!substrats! Légère!diminution!de!la! clairance! CYP2C19* Diazepam!(1)! Demethyldiazepam!(1)! Résultats!contradictoires! Légère!diminution!de!la! clairance! CYP2D6* Dexfenfluramine!(n=2)! Nebivolol!(n=1)! Tendance!à!une!augmentation!de! la!clairance!des!substrats! Absence!de!données! CYP2E1* Chlorzoxazone!(n=5)! Enflurane!(n=2)! Sevoflurane!(n=2)! Halothane!(n=1)! Augmentation!significative!de!la! clairance!des!substrats! Clairance!égales!ou! supérieures! CYP3A4* Taranabant!(n=1)! Docetaxel!(n=2)! Carbamazepine!(n=2)! Erythromyceine!(n=2)! Midazolam!(n=1)! Alprazolam!n=1)! Ciclosporine!(n=2)! Trazodone!(n=1)!! Alfentanil!(n=1)! 7/13!études!:!diminution!de!la! clairance!des!substrats! 4/13!études!:!diminution!non! significative!de!la!clairance! Diminution!de!la! clairance!des!substrats! Xanthine* Oxydase* Caféine!(n=1)!! 6!mercaptopurine!(n=1)! Augmentation!significative!de!la! clairance!des!substrats! ! * Enzymes*de*phase*II* * ! UGT1A9,*1A6,* 2B15* Paracétamol!(n=4)! Augmentation!significative!de! la!clairance!des!substrats! Clairance!égales!ou! légèrement!diminuées! UGT1A9,*2B7,* 2B15* Oxazepam!(n=1)! Augmentation!significative!de! la!clairance!des!substrats! Augmentation! significative!de!la! clairance!! UGT*sulfo< conjugaison* Garenoxacine!(n=1)! Augmentation!significative!de! la!clairance!des!substrats* Clairance!égales!ou! légèrement!diminuées! ! D’après(la(review(de(Padwal(et(al.(
a. Le*CYP1A2**
Il! est! impliqué! dans! le! métabolisme! d’environ! 5%! des! médicaments.! La! caféine! et! la! théophylline!en!sont!des!substrats!hautement!spécifiques.!Plusieurs!études!ne!montrent!pas! d’effet! de! l’obésité! sur! la! clairance! de! la! caféine!109I112.! Néanmoins! la! clairance! de! la! théophylline!est!réduite!après!perte!de!poids!modérée!et!une!corrélation!entre!la!clairance! de!la!théophylline!et!le!poids!corporel!total!a!également!été!rapporté,!laissant!suggérer!un! effet!de!l’obésité!sur!la!clairance!des!substrats!du!CYP1A2!113,114.!!!
Après! correction! sur! le! poids! corporel,! les! données! concernant! l’effet! du! poids! sur! la! clairance!restent!cependant!contradictoires!115.!
b. Le*CYP2C9*
Le! métabolisme! médié! par! le! CYP2C9! représente! environ! 10%! du! métabolisme! des! médicaments! de! phase! I! chez! l'homme.! Quatre! substrats! du! CYP2C9! (ibuprofène,! phénytoïne,!glimépiride!et!glipizide)!nous!informent!sur!son!activité.!
Il! existe! une! augmentation! significative! de! la! clairance! de! l’ibuprofène! chez! les! patients! obèses!103,116.!Celles!du!glimépiride!et!du!glipizide!ne!le!sont!pas!de!façon!significative!mais! l'excrétion!urinaire!des!métabolites!du!glimepiride!!est!augmentée!de!30%!(p!<0,05)!chez!les! sujets! obèses! par! rapport! aux! nonIobèses,! après! avoir! reçu! doses! comparables! en! faveur! d’une!clairance!augmentée!117,118.!Après!ajustement!sur!le!poids,!la!clairance!médiée!par!le! CYP!2C9!est!réduite!chez!les!sujets!obèses,!supposant!que!l’augmentation!de!la!clairance!ne! soit!pas!linéaire!avec!le!poids!115.!!
c. Le*CYP2C19**
Il!est!responsable!du!métabolisme!de!5%!des!médicaments!et!son!activité!est!soumise!à!une! importante! variabilité! influencée! par! les! polymorphismes! génétiques.! Une! seule! étude! phénotypique,!utilisant!comme!substrat!le!diazépam!montre!une!clairance!plus!élevée!chez! les! sujets! obèses,! sans! différence! concernant! la! clairance! des! métabolites!119.! Cependant! l’ajustement! de! la! clairance! sur! le! poids! révèle! une! réduction! de! celleIci,! à! l’image! du! CYP2C9.!
d. Le*CYP2D6*
Le! métabolisme! via! le! CYP2D6! concerne! 10! à! 15%! du! métabolisme! des! médicaments! de! phase! I! chez! l'homme! et! différe! selon! ses! polymorphismes! génétiques.! Deux! substrats! du! CYP2D6,!le!dexfenfluramine!et!le!nébivolol,!ont!fait!l’objet!d’études!PK!comparatives!chez!les! sujets! obèses! et! non! obèses.! Il! existe! une! clairance! augmentée! du! dexfenfluramine,! parallèlement!à!une!augmentation!du!ratio!métabolites!/!parent!chez!les!sujets!obèses!120.! De!la!même!façon,!!la!clairance!hépatique!du!nebivolol!est!plus!élevée!chez!les!sujets!obèses! 121.!Cependant,!sachant!que!la!clairance!du!nébivolol!est!élevée!(>!1!L!/!min),!l’augmentation! de!clairance!est!peut!être!davantage!le!reflet!d’une!augmentation!du!flux!sanguin!hépatique! plutôt!que!d’une!augmentation!du!métabolisme!du!CYP!122.!
e. Le*CYP2E1*
Bien!que!le!métabolisme!médié!par!le!CYP2E1!ne!représente!qu'environ!5%!du!métabolisme! des! médicaments! de! phase! I,! l'impact! de! l'obésité! sur! l'activité! du! CYP2E1! a! fait! l'objet! de! plusieurs!études,!dont!certaines!incluaient!des!patients!souffrant!d'obésité!morbide.!!La! chlorzoxazone,! substrat! hautement! sélectif! du! CYP2E1,! présente! un! métabolisme! augmenté!chez!les!patients!obèses,!comme!le!démontre!l’augmentation!de!la!formation!de! sa!forme!hydroxylée!(40%)!et!l’augmentation!de!sa!clairance!orale!(multipliée!par!un!facteur! 3)!123I125.!Emery!et!al.!montrent!également!des!différences!de!clairance!selon!que!la!stéatose! affecte! plus! ou! moins! 50%! des! hépatocytes.! En! effet! il! semble! exister! une! tendance! à! une! augmentation!de!la!clairance!corrélée!avec!le!degré!de!stéatose,!suggérant!l’influence!de!la! stéatose!sur!l’activité!des!cytochromes,!la!diminution!de!la!clairance!après!chirurgie!de!type! RYGB!est!en!faveur!de!cette!hypothèse!126.!
Les! anesthésiques! volatils,! tels! que! l'enflurane,! l’halothane,! le! sévoflurane! sont! des! marqueurs! fiables! de! l’activité! du! CYP2E1!127.! A! l’exception! d’une! étude! concernant! le! sévoflurane,! les! concentrations! des! dérivés! sont! significativement! plus! élevées! chez! les! sujets!obèses!en!comparaison!aux!nonIobèses!115.!!
Ainsi!une!augmentation!constante!et!significative!de!la!clairance!de!différents!substrats!du! CYP2E1! est! observée! chez! les! sujets! obèses! en! comparaison! aux! sujets! non! obèses.! Après! normalisation! sur! le! poids! corporel,! la! clairance! est! plus! ou! moins! égale! entre! ces! deux!
populations,!en!faveur!d’une!augmentation!de!l’activité!du!CYP2E1!avec!le!poids!corporel!et! l’infiltration!stéatosique!du!foie!126.!
Il! est! à! noter! que! les! métabolites! toxiques! de! l’acétaminophène! sont! issus! de! l’activité! du! CYP2E1!et!que!deux!études!concernant!le!paracétamol!chez!les!sujets!obèses!ne!permettent! pas!de!savoir!si!la!production!de!métabolites!est!accrue!102,128.!
f. Le*CYP3A4*
La! PK! de! plusieurs! substrats! du! CYP3A4! chez! les! sujets! obèses! en! comparaison! aux! sujets! nonIobèses!ont!été!rapportés!115.!!
Le!test!respiratoire!à!l’erythromycine!marquée!au!carbone!14!permet!de!mesurer!l’activité! du!CYP3A4.!Son!utilisation!a!permis!de!montrer!que!l'obésité!est!significativement!associée!à! un!!métabolisme!plus!lent!reflétant!une!réduction!de!l’activité!du!CYP3A4!chez!les!hommes! et! les! femmes! (r2! =! 0,91! et! r2! =! 0,90,! respectivement)!129,130.! De! même,! la! clairance! du! triazolam! est! significativement! plus! faible! chez! les! patients! obèses!131,132.! Concernant! les! pharmacocinétiques!du!midazolam,!de!l'alprazolam!et!de!la!ciclosporine,!une!diminution!non! significative! de! la! clairance! est! observée,! le! manque! de! significativité! pouvant! être! en! rapport!avec!le!faible!effectif!de!patients!inclus!dans!ces!études!131I134.!
Au!delà!des!études!phénotypiques,!des!études!PK!concernant!des!substrats!essentiellement! métabolisés! par! le! CYP3A4! montrent! une! tendance! à! un! moindre! métabolisme! des! médicaments!tels!que!la!carbamazépine,!tandis!qu’une!perte!de!poids!importante!s’associe!à! une!augmentation!significative!de!sa!clairance,!suggérant!les!rôles!de!la!stéatose!hépatique! dans!la!réduction!du!métabolisme!chez!les!sujets!obèses!et/ou!la!diminution!du!flux!sanguin! comme! déterminant! de! l’activité! du! CYP3A4!135,136.! De! la! même! façon! il! est! observé! un! moindre! métabolisme! du! fentanyl! et! du! taranabant! chez! les! patients! obèses,! réduit! d’un! facteur! deux! chez! les! sujets! obèses! par! rapport! aux! sujets! nonIobèses!137,138.! Seuls! la! clairance!du!trazadone!et!du!docétaxel!ne!sont!pas!modifiés!par!l’obésité!20,139,140.!!
Ainsi!plus!de!la!moitié!des!études!PK!et!phénotypiques!sont!en!faveur!d’une!clairance!plus! faible! des! médicaments! substrats! du! CYP3A4! chez! les! sujets! obèses,! et! cette! différence! persiste!après!ajustement!sur!le!poids!corporel!115.!Notons!que!les!effectifs!de!patients!avec!