S’y ajoutent une hyperactivité plaquettaire
2. Embryopathies coumariniques :
a. Epidémiologie :
Tableau n 17 : Embryopathies et grossesse.
Grossesses Embryopathies % Larrea, 1983 36 2 5,5 Salazar, 1986 38 3 7,9 Iturbe, 1986 72 10 14 Sarelli, 1989 50 2 4 Oakley, 1994 151 0 0 Hanania, 1995 108 1 1 Vitale, 1999 58 2 4 total 513 20 3,9
La fréquence des embryopathies est très variable à travers les différentes publications (tableau n 17) allant de 0 à 14 % des cas avec globalement, pour 513 grossesses, 20 embryopathies documentées (3,9 %). La série la plus péjorative [121] comportait une recherche génétique de malformations mineures, expliquant probablement un taux élevé. Le risque est essentiellement localisé à la fin du premier trimestre, entre la 6ème et la 12ème semaine. Dans la série prospective de 72 grossesses d'Iturbé, 8 embryopathies surviennent parmi les 37 patientes sous AVK tout au long de la grossesse (22 %), aucune parmi les 23 patientes sous héparine en permanence, et 2 sur les 12 (17 %) patientes passées sous AVK dès la 9ème semaine.
Un autre facteur semble favoriser la survenue des accidents malformatifs: la dose d'AVK nécessaire pour obtenir une anticoagulation dans la zone thérapeutique [119]. Parmi 58 patientes dont toute la grossesse se déroulait sous AVK, interrompu 48 heures avant une césarienne programmée, 33 n'ont
eu besoin que d'une dose de warfarine inférieure à 5 mg : aucun n’a fait l’objet d'embryopathie. Parmi les vingt-cinq autres ayant nécessité une dose égale ou supérieure à 5mg, deux embryopathies (8 %) et un mort-né ont été rapportés.
Dans notre série, aucun cas d’embryopathie n’avait été observé comme dans la série de Al-lawati et Venkitraman [71].
b. Description syndromique :
L’embryopathie coumarinique est décrite pour la première fois par Di Saia en 1966 [152].
Hall et Al ont détaillé la foetopathie coumarinique en 1980 [153]. Sur 418 grossesses avec traitement antivitamine K (AVK), 24 cas de foetopathie coumarinique ont été recensés. Ils correspondaient tous à une exposition entre la 6ème et la 9ème semaine de gestation. Ils associaient à des degrés variables une chondrodysplasie ponctuée brachytéléphalangique avec hypoplasie nasale et des anomalies oculaires avec parfois cécité.
Les calcifications ponctuées doivent être recherchées à la naissance au niveau des régions épiphysaires non calcifiées. Elles prédominaient au niveau du carpe, du tarse, du rachis. Elles ont disparu après un an. Ces calcifications ponctuées se sont ensuite incorporées aux épiphyses, sans asymétrie de croissance. L’hypoplasie des extrémités a été de degré variable, avec surtout une hypoplasie des phalanges distales. L’hypoplasie nasale, qui avait persisté après la naissance, avait conduit à une obstruction des voies aériennes supérieures dans la moitié des cas, voire une sténose des choanes dans quatre cas sur 24. Les anomalies oculaires ont été retrouvées dans quatre cas sur 24, à
Figure n 9 : Hypoplasie nasale et brachytéléphalangie caractéristiques.
Il existe également, et ce quelle que soit la période d’exposition anténatale aux AVK (2éme et 3éme trimestres), des anomalies cérébrales pouvant entraîner un retard mental.
Un résumé de la littérature sur les manifestations neurologiques de l'exposition intra-utérine à la warfarine est indiqué au tableau n 18. Au moins 19 patients ont été rapportés avec des séquelles neurologiques, Huit patients (cas 1, 3, 4, 6, 8, 14-16) avait à la fois des malformations squelettiques et des complications du SNC et tous ont eu leur exposition durant les deux premiers et parfois le troisième trimestre de la grossesse.
Tableau n 18 : Résumé des manifestations neurologiques secondaires à l'exposition intra-utérine à la warfarine. Référence Indication de l’exposition Semaines de gestation Caractéristiques
neurologiques Autres caractéristiques
Embryopathie coumarinique 1 Quenneville 1959 [154] Thrombo-phlébite 24–40 Microcéphalie, agénésie cérébrale, atrophie optique. Rien Non 2 Di Saia 1966 [155] RVM 0–36 Atrophie optique bilatérale, retard mental léger.
pointillage,
cyphoscoliose, nez épaté, ectopie du canal lacrymal.
Oui
3 Kerber et al.
1968 [156] RVM 0–31 Convulsions, spasticité.
pointillage, atrésie des
choanes. Oui 4 Tejani 1973 [157] RVM 0–35 Méningocèle, hydrocéphalie, microphtalmie, retard mental sévère.
Nez plat, Oreilles plus bases, grande bouche, persistance du canal artériel. Oui 5 Pettifor et Benson 1975 [158]
RVA 0–41 Retard mental léger, atrophie optique droite.
pointillage, langue de grande taille, cou court, petits ongles. Oui 6 Sherman et Hall 1976 [159]
Non docummentée 14–38 Microcéphalie, retard
mental, hypotonie. Rien Non
7 Pauli et al. 1976 [160] Thrombophlébite avec embolie pulmonaire 6–32 Atrophie cérébrale, retard mental, hypotonie.
Hypoplasie nasale, sténose pulmonaire, subluxation de la hanche. Oui 8 Warkany 1976 case 1 [161]
Non docummentée 6–16 Hydrocéphalie, retard
mental. _ Non 9 Warkany 1976 case 2 [161] Non docummentée 0–35 Céphalocèle, hydrocéphalie, malformation de Dandy- Walker, retard mental.
Malformation rénale Non
10
Carson and Reid 1976
[162]
Thrombophlébite 12,5–36 Microcéphalie, retard mental, cécité, spasticité.
11 Holzgreve et Al. 1976[163] Thrombophlébite 0–15 Kyste de la fosse postérieure, agénésie du corps calleux, retard mental, convulsions, hypotonie.
Arcade nasale bas située Non
12 Gooch 1978
[164] Non documentée Inconnu
Retard mental, atrophie focale, raccourcissement des voies olfactives.
Dysplasie odontoïde, subluxation C1-C2, invagination basilaire, scoliose thoracique. Oui 13 Hall et Al. 1980 [170] Non docummentée 16–24 Atrophie cérébrale et du cervelet, atrophie optique, retard mental modéré, convulsions, spasticité. Rien Non 14 Pauli 1980 unpublished data Thrombophlébite 6–40 Malformation de Dandy- walker, agénésie possible du corps calleux, retard mental.
Scoliose Non
15 Kaplan 1982
[165] Non docummentée 0–33
Malformation de Dandy- Walker, agénésie possible du corps calleux, hydrocéphalie, retard mental. _ Non 16 Kaplan 1985 [166] Thrombophlébite 8–12 Malformation de Dandy -Walker, agénésie du corps calleux, opacité cornéene centrale et micropthalmie de l’œil droite, retard mental, convulsions. Scoliose thoracolombaire, varus équin bilatéral, contracture de la hanche. Non 17 Pati 1994 [167] Fibrillation auriculaire, RVM 0–24 Microcéphalie, schizencéphalie, retard de croissance. Hypoplasie médiofaciale, épiphyses pointillées, arthrogrypose. Oui 18 Howe et Al. 1997 [168] Déficit en antithrombie III 0–38 Myélopathie cervicale, hypotonie. Détresse respiratoire, hypoplasie des vertèbres cervicales, ponctuations épiphysaires, cyphose. Oui 19 Takano et Al. 1998 [169] Thrombose pulmonaire 0–12 Hypotonie, myélopathie cervicale Ponctuations épiphysaires, cyphose, hypoplasie digitale, prématurité, faible poids de naissance
L'atteinte neurologique peut être causée par différents mécanismes : L’hémorragie intracrânienne fœtale :
Durant le 1er trimestre, les facteurs de coagulation vitamine k dépendants sont pratiquement absents chez le fœtus. L’hémorragie intracrânienne est donc une complication de l’exposition à la warfarine durant le 2ème et le 3ème trimestres. Hall et Al [170, 171] ont suggéré que les malformations du SNC ont été le résultat d’une hémorragie intracrânienne fœtale, suggestion basée sur l’observation de la plupart des séquelles neurologiques chez des patients exposés à la warfarine durant le 2ème et 3ème trimestres. La cicatrice de cette hémorragie a été postulée comme étant la cause de l’épilepsie ou du déficit intellectuel.
Warkany et Sofinger ont rapporté deux cas d’hydrocéphalie chez de nouveaunés et dont les mères étaient traitées par la warfarine durant la 6 -16ème et 0-35ème semaines de gestation. Parce que ces cas ne présentaient pas d’anomalie squelettique typique, les malformations étaient plutôt attribuées à l’hémorragie.
La participation du squelette :
L’atteinte neurologique reflète la compression de la moelle épinière ou des racines nerveuses dues à des anomalies vertébrales [cas 18-19 du tableau n 18) [168, 169].
Dans le cas de Howe et Al [168], une cyphose sévère angulaire de la partie cervicale de la colonne vertébrale a conduit à la compression de la moelle avec
Takano et Al [169] ont rapporté un patient présentant une compression de la moelle cervicale attribuée à l’instabilité atlanto-axiale et la cyphose cervicale due à une ossification anormale au niveau dentaire et vertébral.
La tératogénicité de la warfarine :
Des anomalies du SNC peuvent se produire avant l’apparition des facteurs de coagulation vitamine k dépendants, impliquant que la warfarine a un effet direct sur la morphogenèse tératogène du SNC (cas 11 et 16) [163, 166]. La tératogénicité de la warfarine à été également postulée suite à une exposition tardive (2ème et 3ème trimestres) [172, 173].
Deux malformations du SNC ont été attribuées aux effets tératogènes de la warfarine; la première est la dysplasie de la ligne médiane dorsale caractérisée par une agénésie du corps calleux, le syndrome de Dandy –Walker* et l’atrophie de la ligne médiane du cervelet, la deuxième est la dysplasie de la ligne médiane ventrale caractérisée par une atrophie optique et des anomalies oculaires.
* : Le syndrome de Dandy-Walker [174+ est défini par l’association d’une agénésie vermienne partielle ou totale, d’une dilatation kystique du toit du 4ème ventricule et d’un élargissement de la fosse postérieure avec insertion haute de la tente du cervelet. L’hydrocéphalie, qui fait partie de la définition classique, est inconstante. En imagerie anténatale, deux diagnostics différentiels doivent être envisagés en raison d’un pronostic différent, beaucoup moins défavorable: une méga-grande citerne et un kyste arachnoïdien rétrocérébelleux. Le syndrome de Dandy-Walker peut être associé à des malformations des autres structures rhombencéphaliques, et à d’autres anomalies cérébrales : microcéphalie, agénésie du corps calleux [175, 176], anomalies de la gyration.
Figure n 10 : IRM du rachis montrant un amincissement de la moelle à la mi-C2
et une compression de la moelle au niveau de C6 secondaire au bombement du disque postérieur. Le corps vertébral C4 est nettement réduit
Figure n 11 : L’IRM du rachis montre un hypersignal T2 au niveau T4-T6 avec compression
de la moelle et une cyphose au même niveau.
Même si l'incidence de ces anomalies neurologiques est beaucoup plus faible (< 5 %) que le syndrome fœtal de la warfarine, leurs conséquences à long terme peuvent être plus nocives pour l'enfant (atteintes psychomotrices, quotient intellectuel plus faible).