ANTIBIOTHERAPIE SELON LE TERRAIN
I. CLASSES D’ANTIBIOTIQUE
8. Acide fusidique
8.5. Effets secondaires
Administrée par voie orale, la fucidine peut être responsable de troubles digestifs, mais elle est le plus souvent bien tolérée, d'autant plus que la prise orale s'effectue au cours d'un repas. [98]
Administré par voie intraveineuse, l'acide fusidique peut être responsable de phlébites de perfusion ou de spasmes veineux qui sont le plus souvent évités par une perfusion lente[99]. On a observé, de façon anecdotique, des modifications mineures et réversibles des fonctions hépatiques en rapport avec l'administration par voie veineuse. II semble que ces accidents soient plus particulièrement en rapport avec un surdosage[100] et/ou une injection trop rapide. [96, 101]
La nécessité d'une réduction des doses en cas de défaillance hépatique n'a pas été démontrée.
A l'inverse, l'acide fusidique a été utilisé par voie veineuse chez les nouveau-nés, et, l‘on connait leur immaturité enzymatique hépatique : aucun effet secondaire n'a été observé. [102]
Un ictère cholestatique est observé dans 34 % des cas alors qu'il n'est observé que dans 2 % des cas lorsqu'un autre antibiotique est utilisé.
Par ailleurs, la fréquence des ictères est plus élevée chez les sujets traités par voie intraveineuse (48 %) que chez ceux prenant cet antibiotique par voie orale (13 %). Les auteurs présentent pour cela plusieurs suggestions :
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a) dilution du produit dans un volume de 500 cc et perfusion la plus lente possible, c'est-à-dire plutôt 6 à 8 heures que les 4 heures recommandées) passer à la forme orale dès que l'état du patient le permet, c) surveillance régulière des fonctions hépatiques. On peut penser qu'en évitant un surdosage et une injection trop rapide, le risque d'accidents hépatiques peut être réduit ou écarté.
8.6. Source de la variabilité de la réponse
- Une co-administration avec l‘atorvastatine augmente les concentrations des 2 médicaments avec risque d‘augmentation de la créatinine kinase et d‘apparition de douleurs musculaires.
- Une co-administration avec le ritonavir et/ou le saquinavir augmente les concentrations plasmatiques des 2 médicaments, et favorise l‘apparition d‘ictère et de cytolyse hépatique. Ces interactions sont favorisées par l‘insuffisance hépatique et l‘insuffisance rénale.
- L‘élimination rénale de l‘acide fusidique étant très faible, il n‘est pas nécessaire d‘adapter la posologie à la fonction rénale.
- La présence de nourriture peut diminuer l‘absorption de l‘acide fusidique lors d‘une administration par voie orale.
- Peu de données concernant l‘acide fusidique chez la femme enceinte sont disponibles. Il existe un risque d‘ictère nucléaire chez le fœtus du fait du passage placentaire de l‘acide fusidique. Ce médicament passe dans le lait maternel.
L‘utilisation est possible chez l‘enfant et le nourrisson, en surveillant la fonction hépatique (nouveau-né).[95]
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8.7. Situations à risque ou déconseillées
- Insuffisance hépatique : du fait de son métabolisme hépatique, l‘acide fusidique est contre-indiqué en cas d‘insuffisance hépatique.
- L‘administration d‘acide fusidique est contre-indiquée en cas d‘antécédent d‘hypersensibilité au médicament.
- Du fait de l‘immaturité des fonctions métaboliques, la fonction hépatique doit être surveillée chez le nouveau-né et le prématuré. [95]
8.8. Précautions d’emploi
Du fait de son élimination hépatique l‘acide fusidique doit être utilisé avec prudence en cas de traitement prolongé et chez le nouveau-né. Un bilan hépatique doit être réalisé périodiquement.
Il est recommandé d‘utiliser un cathéter central pour l‘administration d‘acide fusidique en évitant de le mélanger avec d‘autres médicaments. Afin d‘éviter l‘intolérance veineuse locale, l‘acide fusidique doit être administré en perfusion lente de 2 heures.
Ne pas appliquer la pommade sur des plaies suintantes.
L‘acide fusidique doit être utilisé en association afin d‘éviter le risque d‘apparition de mutants résistants.[95]
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8.9. Effets indésirables :[95]
Tableau XVI : Effets indésirables de l’acide fusidique, leurs fréquences et gravité.[95]
Effets indésirables Fréquence Gravité Surveillance Conduite à tenir
Intolérance digestive pour la forme orale ++++ +
Prise au cours des repas Intolérance veineuse, thrombophlébite au lieu d‘injection +++ + Rechercher signes de thrombophlébite Dilution dans 250 mL à perfuser pendant au moins 2 h
Ictère avec hyperbilirubinémie avec ou sans augmentation
PAL
++
+++
Bilan hépatique Arrêt du traitement
Leuco-neutropénie, thrombocytopénie, anémie + +++
NFS + plaquettes Arrêt du traitement
Réaction d‘hypersensibilité,
rash, fièvre + +++ Rechercher rashs cutanés Arrêt du traitement
8.10. Surveillance des effets
La surveillance de l‘association de l‘acide fusidique et d‘un autre antistaphylococcique peut se faire par la mesure du pouvoir bactéricide du sérum.
Surveillance de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines). Interrompre le traitement en cas d‘anomalies du bilan hépatique.
Il n‘est pas nécessaire de procéder à un suivi thérapeutique pharmacologique par dosage plasmatique.[95]
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9. Fosfomycine
Antibiotique bactéricide. La forme parentérale est réservée à l‘usage hospitalier et toujours utilisée en association dans le traitement des infections graves à germes multirésistants. La forme orale constitue le traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée de la femme jeune. La fosfomycine n‘est pas métabolisée et est éliminée dans les urines sous forme active par filtration glomérulaire (adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine). Sa demi-vie est de 2 heures.
Elle possède une très bonne diffusion dans l‘os, le LCR et la plupart des autres organes. Elle est inactive sur les anaérobies, les streptocoques, chlamydia et mycoplasme. Afin d‘éviter les risques de mutation, elle doit toujours être utilisée en association avec un autre antibiotique.
Attention à l‘apport sodé (sous forme de sel disodique) et au risque d‘hypokaliémie.[103]
9.1. Mécanismes d’action des différentes molécules
La fosfomycine inhibe la synthèse de la paroi bactérienne par action sur la pyruvyl transférase, impliquée dans l'une des premières réactions de la synthèse du peptidoglycane.
Cette étape étant intracytoplasmique, la pénétration de la fosfomycine à l'intérieur de la bactérie est nécessaire à son activité.
Les concentrations critiques séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et résistantes sont de 32mg/l.
Espèces habituellement sensibles (et fréquence de résistances acquises) :
- Bactéries à Gram positif aérobies : Enterococcus faecalis (20-40% de résistance), Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus Méti-S, Staphylococcus Méti-R (2-50% de résistance)
- Bactéries à Gram négatif aérobies : Haemophilus influenzae, Citrobacter sp, Pasteurella sp, Serratia sp (15-40% de résistance), Shigella, Salmonella sp, Pseudomonas aeruginosa (30-70%), Enterobacter sp (10-30% de résistance), Klebsiella sp (16-30% de
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résistance), Proteus vulgaris (10-20% de résistance), Proteus mirabilis, Escherichia coli, Neisseria meningitidis.
- Bactéries à Gram négatif anaérobies : Fusobacterium sp.
Espèces résistantes :
- Bactéries à Gram positif aérobies : Enterococcus faecium, Streptococcus sp, Staphylococcus saprophiticus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium sp.
- Bactéries à Gram négatif aérobies : Acinetobacter sp, Morganella morganii - Bactéries à Gram négatif anaérobies : Bacteroides sp.
- Autres : Chlamydia sp, Mycoplasma sp.[103]
9.2. Effets utiles en clinique
La fosfomycine est un antibiotique bactéricide. L‘usage de la forme parentérale de la fosfomycine est réservé au traitement des infections à germes multirésistants (antibiogramme indispensable). Utilisée en association et grâce à une bonne diffusion tissulaire, la fosfomycine est un antibiotique de choix dans le traitement des infections ostéo-articulaires (association aux fluoroquinolones ou aux céphalosporines), des infections neuroméningées (association à la vancomycine ou aux céphalosporines), et des septicémies. Comme elle s'élimine dans l'urine à forte concentration, elle est utilisée par voie orale en association au trométamol dans le traitement des infections urinaires (cystite aiguë de la femme) à bactéries à Gram positif comme le staphylocoque, à Gram négatif comme Proteus et Serratia, etc.[103]
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9.3. Caractéristiques utiles en clinique
Tableau XVII : Caractéristiques utiles en clinique.[103]
Voie d‘administration Posologie Fixation protéique (%) Volume de distribution (l/kg) Demi-vie (h) Elimination (%) Concentration sériques / tissulaires Os Bile Bronches LCR IV Adulte: 200 mg/kg/j x 3 Enfant, nourrisson: 120-150 mg/kg/j x3 10 0,3 2 Rénale à 99% 0,3 < 0,1 0,1-0,4 0,2 Per os (Infection urinaire femme jeune) 1 prise 3 g le soir Rénale
9.4. Pharmacodynamique
Le risque de développement de bactéries mutantes résistantes étant élevé sous monothérapie, la fosfomycine doit toujours être utilisée en association (sauf pour le traitement monodose des infections urinaires basses de la femme jeune). L‘association avec les bêtalactamines est synergique. La fosfomycine diminue le taux de PLP inductibles (PLP2) de staphylocoque doré responsable de la résistance des staphylocoques à la méticilline. Ainsi la sensibilité des staphylocoques Méti-R aux bêtalactamines peut être restaurée. Ceci impose l‘administration de la fosfomycine avant la bêtalactamine, en choisissant une bêtalactamine qui pénètre au site de l‘infection. En revanche, la fosfomycine ne doit pas être associée à la rifampicine en raison d‘une association antagoniste.[103]
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9.5. Source de la variabilité de la réponse
La fosfomycine n‘est pas métabolisée. Elle est éliminée, sous forme active, par filtration glomérulaire.
Chez l‘insuffisant rénal, la posologie est adaptée à la clairance de la créatinine (ClCr en ml/min) en augmentant l‘intervalle libre entre les perfusions.
Tableau XVIII : Posologie selon clairance de la créatinine.[103]
60 < ClCr 4g / 4 à 6 h 30 < ClCr < 60 4g / 6 à 12 h 10 < ClCr < 30 4g / 12 à 24 h ClCr < 10 4g / 72 à 96 h La fosfomycine passe dans le lait maternel. Elle peut être utilisée au cours de la grossesse, quel que soit le terme.
Son utilisation est possible chez l‘enfant et le nourrisson, en adaptant la posologie au poids du patient.[103]
9.6. Situations à risque ou déconseillées
Antécédents d‘hypersensibilité connue à la fosfomycine. Pas d‘allergie croisée avec d‘autres antibiotiques.
9.7. Précautions d’emploi
- Du fait du risque de veinites locales, on préconise une administration en intraveineuse lente de 1g/h.
- La fosfomycine ne doit pas être prescrite en monothérapie (risque de sélection de mutants). Afin d‘obtenir une synergie optimale, l‘antibiotique associé doit être administré en fin de perfusion de fosfomycine.
- L‘apport sodé étant de 14,4 mmol pour un flacon de 1g, l‘utilisation prolongée de la fosfomycine peut entraîner une hyperosmolarité avec hypernatrémie. De plus elle peut augmenter la kaliurèse avec risque d‘hypokaliémie. En raison de cet apport sodé, son utilisation doit être prudente chez les sujets nécessitant un régime sans sel strict (insuffisant cardiaque, l‘insuffisant rénal, cirrhose décompensée).
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- Il est nécessaire d‘adapter la posologie chez le sujet insuffisant rénal.
- Son utilisation doit être prudente chez les sujets sous diurétiques hypokaliémiants (risque d‘insuffisance rénale fonctionnelle et d‘hypokaliémie), ainsi que chez les sujets conjointement traités par des médicaments entraînant des torsades de pointe (l‘hypokaliémie augmente le risque de survenue de torsades de pointes).[103]
9.8. Effets indésirables
Tableau XIX : Effets indésirables leurs fréquences et gravité.[103]
Effets indésirables Fréquence Gravité Surveillance Conduite à tenir
Intolérance veineuse +++ + Surveillance point de
perfusion Perfusion lente 4g en 4h. Trouble hydroélectrolytique dû à la surcharge sodée (hypernatrémie, hyperkaliurèse, hypokaliémie) ++ ++ Ionogramme sanguin Bilan fonction rénale,
pesée, œdèmes
Adapter la posologie à la clairance de la créatinine et
diurétiques
9.9. Surveillance des effets
Il est recommandé de surveiller l‘ionogramme sanguin surtout chez les patients insuffisants cardiaques et rénaux.
La surveillance de l‘association peut se faire par la mesure du pouvoir bactéricide du sérum.
Il n‘est pas nécessaire de procéder à un suivi thérapeutique pharmacologique par dosage plasmatique.[103]
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