Effet de la souche

Au cours de ce projet les différences entre souches révélaient une différence génétique pouvant être attribuable aux différents segments chromosomiques. Nous avons été intéressés de découvrir une différence entre la souche SM9 et les souches SM12 et DSS, au niveau de plusieurs paramètres des fonctions rénales et cardiaques et des données anthropométriques. La portion du segment chromosomique normotendue (12,9 MB) et unique à SM9 contenait 411 gènes pouvant possiblement avoir une influence directe ou

116 indirecte avec ces phénotypes. Des travaux antérieurs de notre groupe nous ont permis de suspecter un impact majeur de GCA en ciblant certaines expériences de manière à confirmer ou infirmer son rôle sur ces phénotypes.

Au niveau de la fonction rénale, nous avons démontré une diminution de la pression moyenne, une amélioration du score de dommage rénal et une augmentation de la capacité diurétique de SM9 en réponse à l’ANP lors d’un gavage, tous indiquant une amélioration de la condition de SM9 par rapport à DSS et SM12 lors de la diète NF/NS. Au niveau de la gestion des fluides corporels, la souche SM9 présentait une natriurie, une natrémie et un ratio Na/K urinaire plus élevés que DSS lors de la diète HF/LS mais une protéinurie plus basse.

Au niveau de la fonction cardiaque, les myocytes de SM9 étaient de plus petite taille que ceux de DSS et SM12 ce qui concordait avec les marqueurs d’hypertrophie cardiaque et de fibrose (pré-proANP, ß-MHC, TGF- ß1) lors de la diète NF/NS. Et ce, malgré l’absence de phénotype au niveau de la morphométrie macroscopique suggérant un stade précoce au niveau du remodelage cardiaque lors de la diète NF/NS. Ces différences coincident avec la taille des myocytes lors de la diète HF/LS malgré la discordance d’avec les marqueurs d’hypertrophie ou des différences détectables au niveau macroscopique. Dans ce sens, nos résultats démontrent une hypertrophie de l’oreillette gauche chez SM12 et DSS en réponse à une surcharge pressive qui découle soit d’une hypertrophie cardiaque, soit de l’hypertension artérielle ou soit d’une combinaison des deux.

117 Au niveau des valeurs anthropométriques, nous avons observé que la souche DSS avait un plus petit poids corporel que SM9 et SM12 et ce malgré le même apport alimentaire. Le ratio de la masse adipeuse était plus élevé chez SM9 lors des diètes riche en gras, ceci a été confirmé avant et après la diète, ce qui suggère que la souche SM9 engraisse plus et est génétiquement plus enclinte à l’obésité (étant donné son ratio de masse adipeuse/masse maigre plus élevé), par rapport aux autres souches.

Au niveau génétique, les ARNm de GCA et de GCA/NprC se sont avérés être moins abondants dans le cortex rénal et dans le tissu adipeux rétropéritonéal pour la souche SM9 sur diète NF/NS. Le nombre de répétitions du dinucléotide TA dans la région promotrice de GCA pourrait fournir une explication à cette différence puisque notre groupe a démontré que ce nombre était inversement proportionnel à l’activité transcriptionnelle de GCA [86]. Suite au séquençage du promoteur et de la partie codante de GCA dans les souches DSS et MNS, la variation dans le nombre de répétition TA est la seule différence génétique que nous avons recensé [161]. Aucune différence significative n’a été observée au niveau de l’expression du pré-pro ANP dans les oreillettes entre les souches.

Considérant l’ensemble de ces résultats : SM9 est avantagé à plusieurs niveaux par rapport à son état cardiovasculaire et ce, particulièrement sur la diète NF/NS. De plus, la stimulation de la guanylate cyclase par l’ANP est moins forte chez SM9, ce qui concorde avec l’expression de GCA dans plusieurs tissus cibles lors de la diète NF/NS. Ceci démontre donc un dysfonctionnement dans le système ANP/GCA/GMPc pour les souches SM12 et DSS qui influencerait leur réponse pathophysiologique. Nos résultats suggèrent une augmentation compensatoire de GCA qui s’avère cependant insuffisante. En somme, il

118 existe bien de différences phénotypiques entre les souches qui suggèrent que le segment contenant le gène GCA d’origine normotendue protège la souche DSS sur les diètes normales et riches en gras. Selon la même logique, des différences entre la souche DSS par rapport aux congéniques (DSS < ou > SM9~SM12) indiquent une implication du segment commun à SM9 et SM12 qui comprend 86 gènes dont entre autres, le récepteur du NO.

Au niveau du bilan lipidique, les souches SM9/SM12 ont démontré avoir un avantage important et indépendant de la diète. Ces résultats suggèrent l’implication de cette région du segment dans le métabolisme et peut-être au niveau du transport du cholestérol.

Au niveau de la fonction rénale, les souches SM9/SM12 avaient une masse rénale relative plus faible que DSS. Ceci concorde avec le score de dommage rénal également plus élevé chez DSS lors de la diète HF/LS, et la réponse plus importante à la stimulation glomérulaire par l’ANP lors de la diète NF/NS. Le récepteur du NO, ayant le GMPc comme second messager commun avec GCA pourrait intervenir dans les phénotypes rénaux. D’autre part, l’hypercholestérolémie qui inhiberait l’activité de GCs au niveau de l’endothélium [38] est une explication qui semble prometteuse et qui permettrait de faire un lien entre l’hypercholestérolémie et le profil cardiovasculaire moins favorable de DSS.

En disséquant les gènes contenus dans la partie du segment qui est unique à SM9, le gène candidat GCA apparaît en premier lieu comme l’explication la plus probante à ces différences génétiques. Bien que nous ayons abordé l’effet possible de d’autres gènes (HCN3, les facteurs de transcription MEF2B/MEF2D, InsR, APOAIBP, et IL6ra) leurs

119 effets demeurent néanmoins spéculatifs. Des expériences complémentaires ou un raffinement du segment dans les congéniques pourrait aider en ce sens.