Dysfonctionnements du neutrophile et pathologies

Les PN sont des acteurs importants dans la réponse immunitaire innée, la résolution de l’inflammation et la clairance de l'infection. Pour cela, ils disposent de tous les outils moléculaires pour adapter à la perfection leurs fonctions de protection et de défense. Ces fonctions des PN sont finement contrôlées et régulées à différents niveaux. Cependant, dans certaines situations, une réponse inappropriée ou un dysfonctionnement des PN peut également s’avérer délétère pour l’organisme, et conduit ainsi à la progression de nombreuses pathologies. Ci-après sont rapportés certains exemples des désordres pathologiques qui peuvent affecter le fonctionnement des PN.

I.4.1. Les désordres d’homéostasie

Les premiers désordres affectant des PN peuvent résulter de la diminution de leur nombre dans le sang ou la neutropénie. Les neutropénies sont le résultat d'un ou de plusieurs défauts dans la différenciation ou la prolifération dans la moelle osseuse, ou de la destruction périphérique accrue. Ces désordres sont regroupés sous le terme de Neutropénies Chroniques Sévères. Bien que rares, de nombreuses mutations ont été identifiées et qui donnent lieu à des défauts de maturation des PN. Ces syndromes sont collectivement connus comme une Neutropénie Congénitale Sévère (Severe Congenital Neutropenia, SCN). Les PN des patients atteints de SCN présentent souvent un arrêt de maturation caractéristique au stade promyélocyte de leur différenciation. Environ 60-75% des cas SCN sont dues à des mutations dans le gène codant pour l'élastase du PN. Une autre cause de la neutropénie chronique est la destruction massive des PN circulants ou de leurs précurseurs. La cause principale de cette destruction est immunologique, des anticorps auto-immuns peuvent induire la destruction périphérique des PN et/ou inhiber la myélopoïèse dans la moelle osseuse. Cependant, les infections au cours de la neutropénie auto- immune (Auto-Immune Neutropenia, AIN) sont moins graves par rapport à la neutropénie congénitale sévère (Lakshman et Finn, 2001).

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I.4.2. Les désordres d’activités fonctionnelles

Ce sont des désordres qui affectent une ou plusieurs fonctions du PN. Les désordres fonctionnels comprennent les déficits de chimiotactisme, de l'adhésion, de la phagocytose et de l’explosion oxydative. L’exemple le plus connu des déficits fonctionnels des PN est causé par une déficience génétique d'une ou plusieurs sous-unités de la NOX2 au cours de la granulomatose septique chronique (Chronic Granulomatous Disease, CGD) (Babior, 1999, 2004 ; Mayadas et coll., 2014). La CGD est caractérisée par une absence totale ou une expression incorrecte de l’un des composants de la NOX2 se manifestant par des infections graves et/ou répétées à différents agents pathogènes principalement bactériens et fongiques. Ces agents ne pouvant être éliminés efficacement se développent dans les milieux extracellulaires et à l’intérieur de phagosomes, générant des granulomes généralement sous cutanées, c’est à dire des foyers inflammatoires chroniques sous forme d’amas de cellules épithélioïdes entourés de lymphocytes ou d’agrégats de cellules phagocytaires.

Les PN peuvent également présenter des défaillances de mouvement leur empêchant de rejoindre les foyers inflammatoires où ils sont sensés agir. Ces défaillances touchent l’adhérence des PN aux cellules endothéliale et la migration chimiotactique. Cette défaillance conduit à une altération du recrutement des PN dans les sites d'infection ou d'inflammation, avec souvent une neutrophilie relative dans le sang périphérique, voir encore formation de pus (Dinauer, 2007).

Un autre exemple d’anomalies fonctionnelles des PN est le déficit de la Myéloperoxydase. Cette atteinte est très fréquente, avec une incidence comprise entre 1/2000 et1/4000 dans la population générale. Elle se traduit par un défaut mineur d’élimination des pathogènes causé par une absence d’activité de la MPO. Elle est due à une mutation dans le gène MPO sur le chromosome 17. Les granulocytes déficients en MPO ont une défaillance de génération de l’hypochlorite (HOCL), mais une production normale d'anion superoxyde, et une réponse phagocytaire très peu affectée. Certaines défaillances de la MPO induisent une légère altération de la phagocytose de S aureus mais plus importante altération de la phagocytose de Candida

albicans. La plupart des individus présentant un déficit de la MPO sont complètement

asymptomatique; alors ceux qui souffrent de candidose récurrente ou sévère peuvent aussi avoir un diabète ou d'autres compromis dans la fonction immunitaire (Lakshman et Finn, 2001).

I.4.3. Les désordres de régulation

Les fonctions du PN sont finement régulées pour assurer une réponse appropriée qui permet une bonne protection contre les agents pathogènes. Cette régulation permet de limiter les réponses des PN à l’élimination des agents pathogènes sans induire des lésions tissulaires et

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inflammatoires nuisibles. Lorsque les mécanismes de régulation de ces fonctions sont défaillants, le PN devient par son activation excessive la principale cause de graves lésions tissulaires qui sont à l’origine de nombreuses maladies inflammatoires chroniques telles que l'arthrite rhumatoïde, l’asthme et l'emphysème pulmonaire. Le foie est également un organe important qui constitue dans certains cas une cible pour les effets néfastes des réponses inappropriées des PN. Les hépatocytes représentent une cible éminente de ces effets dans le foie. Les PN n’attaquent normalement pas les hépatocytes sains. Cependant, durant l’inflammation du foie, les FRO générées par les PN activés ainsi que les enzymes libérées, endommagent les hépatocytes et déclenchent un stress oxydant intracellulaire, la dysfonction mitochondriale et éventuellement une nécrose cellulaire oncotique (Jaeschke et Hasegawa, 2006). Les effets induits par les PN ont été observés dans différents cas, incluant animaux incluant l’hépatite alcoolique (Bautista, 2002 ; Ramajah et coll., 2004) la stéatose alcoolique (Lucey et coll., 2009).Ces dommages du foie pourraient avoir, par la suite, des conséquences graves sur les activités des PN. Notre étude est consacrée à l’une de ces atteintes du foie, la cirrhose hépatique décompensée où les PN jouent un rôle important dans le développement de la maladie puis en subissent des conséquences graves. Ceci sera détaillé dans le chapitre suivant.

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