DONNEES METABOLIQUES

1. Le TBBPA

1.1. Absorption/élimination

Les premières données pour le TBBPA ont été établies chez le rat. Après administration, par voie orale dans de l’huile d’arachide, d’une dose unique (6,5-7,5 mg/kg) de TBBPA marqué au 14C, il a été fait état d’une très faible absorption de cette molécule au niveau du tractus gastro-intestinal, avec une élimination majoritairement fécale, (95 %, contre 1,1 % de la radioactivité retrouvée dans les urines 72 h après exposition, WHO 1995). Des données plus récentes démontrent que la biodisponibilité du TBBPA par voie orale est bien supérieure. Plus de 70 % de la dose administrée par voie orale sont excrétés par la bile 72 h après administration de [14C]-TBBPA chez des rats dont le canal cholédoque a été canulé (Hakk et

al., 2000). Dans la même étude, chez des rats non canulés, il a été montré que l’excrétion du

TBBPA est majoritairement fécale, (92 % de la dose administrée en 72 h), alors que l’excrétion urinaire est mineure (0,5 % de cette dose). Le TBBPA est rapidement éliminé chez le rat, sa demi-vie plasmatique étant estimée à 13 h (Schauer et al., 2006).

1.2. Distribution

Chez le rat, les quelques données disponibles concernant le TBBPA indiquent que les niveaux résiduels détectés dans les tissus sont très faibles. D’après Hakk et al. (2000), suite à l’administration d’une dose unique (2 mg/kg) de TBBPA per os, 0,06 % de la dose sont retrouvés dans le foie trois jours après l’administration, les niveaux dans le tissu adipeux étant très faibles voire indétectables.

1.3. Biotransformations

La majorité des métabolites qui ont été mis en évidence chez le rat correspondent à des conjugués glucuronides et sulfates du TBBPA (Hakk et al., 2000; Szymanska et al., 2001). Chez les rats canulés, toute la radioactivité mesurée dans la bile (ca. 72 %) est présente sous la forme de conjugués, 3 jours après l’administration d’une dose unique de [14C]-TBBPA. Cependant dans les fèces, la radioactivité détectée est attribuable à du TBBPA inchangé, en relation probable avec une déconjugaison des métabolites par la flore intestinale. Ces résultats ont permis de démontrer que le TBBPA est facilement absorbé chez le rat, métabolisé dans le

foie, et excrété par la bile dans l’intestin où aura lieu la déconjugaison des métabolites (Hakk

et al., 2000).

Suite à l’administration de TBBPA à forte dose (250 et 300 mg/kg p.c.) chez le rat, deux études ont récemment fait état de la présence d’un métabolite minoritaire issu de la débromation du TBBPA, le tribromobisphénol A, dans le plasma, et de celle du conjugué glucuronide correspondant (Szymanska et al., 2001; Schauer et al., 2006). Dans les deux cas, les auteurs ont suggéré que cette réduction du TBBPA était une biotransformation due à la microflore intestinale.

Récemment une équipe a mis en évidence la présence de conjugué glucuronide dans le plasma humain, les niveaux s’élevant à 16 nmol/L (ca. 11 ng/g) entre 2 h et 6 h après exposition des sujets à 0,1 mg/kg p.c. de TBBPA par voie orale (Schauer et al., 2006). Ce même métabolite a été détecté dans les urines 63 h après l’exposition, le TBBPA inchangé n’étant retrouvé dans aucun des échantillons analysés. Ces résultats démontrent que le TBBPA peut être métabolisé chez l’Homme.

2. DBDE et autres PBDE

2.1. Absorption/élimination

Les premières études délivrant des informations sur l’absorption du DBDE ont été réalisées chez le rat après administration par voie orale (1 à 5000 mg/kg) d’une molécule marquée au 14C. Elles ont conclu à une absorption mineure du DBDE (Norris et al., 1975; El Dareer et al., 1987), insistant sur la faible biodisponibilité de ce composé. La majorité de la radioactivité (99 %) était retrouvée dans les fèces, 72 h après l’administration. Les autres données disponibles dans ce domaine sont beaucoup plus récentes, et démontrent clairement que la biodisponibilité du DBDE, administré par voie orale (1,9 ou 2,8 mg/kg) à des rats, avait été sous-estimée. Ces deux études permettent de conclure respectivement à une absorption minimale de 26 et 10 % (Mörck et al., 2003; Sandholm et al., 2003). L’élimination du DBDE est relativement rapide chez le rat. Sa demi-vie, après administration par voie intra-veineuse, a été évaluée à 58 h (Sandholm et al., 2003). Chez l’Homme, elle serait de l’ordre de 15 jours (Thuresson et al., 2006).

Concernant les autres PBDE, les données disponibles permettent de conclure à une absorption supérieure à celle du DBDE suite à une administration per os. L’absorption des PBDE semble être en relation inverse avec le nombre d’atomes de brome présents sur la molécule. L’élimination de ces composés est, comme pour le DBDE, majoritairement fécale chez le rat.

Cependant chez la souris, l’excrétion n’est pas limitée à la voie fécale, puisqu’un tiers de la dose est retrouvé dans l’urine 5 jours après exposition, contre moins de 1 % chez le rat (Orn et Klasson-Wehler, 1998; Staskal et al., 2006). Les PBDE peuvent également être excrétés dans le lait maternel chez l’animal lors de l’allaitement. En effet, chez la souris allaitante, l’injection d’un mélange de pentaBDE (BDE-99 et -100) est suivie d’un passage élevé de la radioactivité administrée dans le lait, et du transfert de 20 % de la dose à l’ensemble de la portée (Darnerud et Risberg, 2006). Chez le rat, l’induction d’enzymes hépatiques et la diminution du taux de T4 chez le fœtus suggèrent indirectement un passage transplacentaire lors de l’exposition des mères à un mélange commercial, le penta-mix (Zhou et al., 2002).

2.2. Distribution

Soixante douze heures après l’administration d’une dose unique de DBDE per os chez le rat, les niveaux résiduels les plus élevés sont mesurés dans le foie (0,5 ppm), mais aussi dans les glandes surrénales (1,2 ppm) (Mörck et al., 2003). Contrairement à ce qui est constaté pour le DBDE, le tissu adipeux apparaît être un site de stockage important pour les congénères moins bromés, tels que le BDE-99 et le BDE-47 (Hakk et al., 2002; Staskal et al., 2006). Toutefois ces études ne permettent pas de savoir sous quelle forme sont retenus les résidus de ces PBDE. Chez le rat, après une administration unique de tétraBDE (BDE-47) et de pentaBDE (BDE-100) par voie orale, les résidus tissulaires représentaient respectivement 80 % (3 jours après administration), 70 % (5 jours après administration) de la dose totale administrée (Hakk et al., 2006; Huwe et al., 2002; Orn et Klasson-Wehler, 1998), suggérant une bioaccumulation plus importante pour les PBDE comportant le moins d’atomes de brome sur les cycles.

Chez des souriceaux de 3 et 10 jours ayant reçu une dose unique de [14C]-DBDE par voie orale (respectivement 2,2 ou 20,1 mg/kg et 1,3; 13,4 ou 20,1 mg/kg), Viberg et al. (2003) ont suggéré qu’une partie de la radioactivité (0,5 %) était localisée dans le cerveau, avec une augmentation de la radioactivité détectée 7 jours après exposition (1 %).

2.3. Biotransformations

Chez le rat (Sprague Dawley), suite à l’administration d’une dose unique de [14C]-DBDE

per os, les métabolites ayant été mis en évidence dans les fèces, le plasma et le foie, sont des

métabolites hydroxylés et/ou méthoxylés issus de processus d’oxydation du DBDE, ainsi que des métabolites issus de la débromation du DBDE (nonaBDE jusqu’aux hexaBDE). Les structures et la quantification des métabolites n’ont pu être formellement établies. Pour Mörck

et al. (2003), parmi les résidus excrétés dans les fèces 3 jours après exposition, 65 % de la

dose unique administrée per os étaient retrouvés sous forme de métabolites. L’étude d’El Dareer et al. (1987), avait déjà suggéré que la proportion de métabolites du DBDE était comprise entre 1 et 28 % dans les fèces. Ces auteurs supposaient une implication possible de biotransformations d’origine bactérienne, notamment pour ce qui est du processus de débromation. Cependant la mise en évidence de voies de métabolisation oxydatives irait davantage dans le sens d’une métabolisation par les enzymes hépatiques. La présence plasmatique de métabolites hydroxylés a également été démontrée chez le rat après administration intra-péritonéale d’un mélange de PBDE (Malmberg et al., 2005). De la même manière, des métabolites hydroxylés ont été détectés après administration de PBDE isolés (BDE-47, DBDE-99) chez le rat (Hakk et al., 2002; Marsh et al., 2006)

Il est important de noter qu’il a été récemment suggéré que la débromation du DBDE pouvait également avoir lieu chez l’Homme, suite à l’identification d’une forte proportion de nona- et octaBDE dans le plasma sanguin (Thuresson et al., 2006). D’après les données publiées, le DBDE pourrait donc être métabolisé chez l’animal suivant des voies d’oxydation et/ou de réduction, pour donner des métabolites correspondant à des PBDE moins bromés, éventuellement sous la forme d’hydroxy-PBDE.

3. Conclusions

Les études traitant de la toxicocinétique des RFB sont encore trop peu nombreuses. Les résultats connus montrent que le TBBPA est biodisponible, mais que sa biodistribution et sa bioaccumulation sont très limitées. Ses biotransformations chez le rat et l’Homme résulteraient essentiellement de voies de conjugaison. Concernant les PBDE, les études réalisées concernent un nombre limité de congénères, souvent étudiés en mélange. Elles mettent en évidence une biodisponibilité variable selon le degré de bromation, une tendance à la rétention dans le tissu adipeux pour les composés les moins bromés, et des niveaux résiduels non négligeables pour le DBDE dans le foie et les surrénales chez le rat. Ces études font également état de la présence de métabolites hydroxylés et méthoxylés, dont la structure exacte et la présence dans les différents tissus n’a pas pu être déterminée avec précision. La réduction du DBDE en PBDE de poids moléculaire moins élevé, par perte d’un ou plusieurs atomes de brome, pourrait également être à l’origine de plusieurs métabolites. Compte tenu des difficultés techniques liées à l’étude de cette molécule (débromation par des voies physico-chimiques; administration de mélanges), il est impossible de conclure à ce sujet. Il est

habituellement considéré que les bactéries du tube digestif pourraient être responsables de la formation de ce type de métabolites.