Distribution tissulaire et fonctions physiologiques de la sPLA2-X

Chez l’homme, le gène de la sPLA2-X est fortement exprimé dans la rate, le thymus et les leucocytes du sang périphérique (27). Il est aussi fortement exprimé dans le pancréas, l’estomac, le côlon, la peau et à de plus faibles niveaux dans les poumons et les testicules, ainsi que dans différentes cellules immunitaires purifiées comme les macrophages et les neutrophiles, les kératinocytes, ou les cellules de l’épithélium nasal et pulmonaire (22, 27, 89,

167, 169, 196, 229-234).

La sPLA2-X est également exprimée dans la plupart des tissus ci-dessus chez la souris, mais à des niveaux différents. Elle est abondante dans les testicules, le côlon, l’intestin grêle et l’estomac (17, 62, 100, 154, 202, 235-236).

Des analyses par immunohistochimie ont montré que la sPLA2-X est exprimée dans les macrophages et les cellules alvéolaires épithéliales des poumons humains (232, 237), les spermatogonies et spermatocytes de souris (235) et dans les plaques d’athérosclérose de lapin et humaines (172, 180). Ces distributions sont en accord avec les rôles proposés de la sPLA2- X dans l’athérosclérose, l’asthme (102, 167, 172, 180), le cancer colorectal (196, 198, 202), l’ischémie cardiaque (236) et la maturation terminale des spermatozoïdes (cf ci-dessous l’article Escoffier et al., 2009).

La sPLA2 de groupe X apparaît aussi être exprimée dans les ganglions nerveux périphériques de différents tissus comme le poumon, la prostate, l’estomac, le côlon et l’utérus (151, 202, 238). Bien que la sPLA2-X semble exercer un effet neuritogénique in vitro, son rôle fonctionnel in vivo reste inconnu dans ces ganglions nerveux, et nous ne pouvons pas exclure un rôle neurotoxique de cette sPLA2, comme cela a été observé pour des sPLA2 de venins ou pour les sPLA2 des groupes IB et IIA (239-241). Dans des carcinomes de l’estomac, la sPLA2-X apparaît aussi exprimée dans les cellules en gobelet sécrétant le mucus, suggérant que la sPLA2 est libérée dans la lumière de l’estomac (151).

Peu de travaux ont concerné l’étude de la régulation transcriptionnelle de la sPLA2 de groupe X. A l’inverse des sPLA2-IIA et V, cette enzyme ne subit pas de régulation transcriptionnelle ou épigénétique dans les cellules T-lymphoblastiques (lignée Jurkat) stimulées par différentes cytokines (197). Son niveau d’expression ne varie pas non plus dans des lignées de cellules prostatiques normales ou cancéreuses (189). De façon similaire, aucune différence d’expression de la sPLA2-X n’est observée au niveau transcriptionnel dans le cancer colorectal humain (25, 196, 200). Les études de Masuda et al montrent aussi une expression plutôt constitutive de la sPLA2-X humaine dans des pathologies inflammatoires comme l’arthrite rhumatismale et la pneumonie et dans différents cancers (151, 237-238,

242).

Une étude récente suggère cependant une régulation épigénétique du gène humain de la sPLA2-X dans des cellules cancéreuses de la langue par le butyrate de soduim (243). Enfin, l’expression de la sPLA2 pourrait être augmentée dans la rétine de rat après un traitement par le kainate ou une surexposition lumineuse, bien que le niveau d’expression initial soit très faible (244-245).

Ces résultats suggèrent que le niveau d’expression de la sPLA2-X dans différentes pathologies ne serait que peu ou pas régulée au niveau transcriptionnel, ce qui est en opposition avec la forte régulation du gène de la sPLA2-IIA, mais aussi des sPLA2-IID, IIE et IIF par exemple (99, 246). Cette apparente faible régulation transcriptionnelle suggère une

autre régulation de l’activité de la sPLA2-X par coupure de la proenzyme par des protéases dont l’expression serait régulée dans des conditions physiopathologiques. Une première expérience dans ce sens a été réalisée et montre que l’inflammation locale peut réguler l’activation de la sPLA2-X surexprimée dans les souris transgéniques (155).

3.2. Rôles physiologiques et physiopathologiques :

Les propriétés enzymatiques de la sPLA2-X et son expression tissulaire et cellulaire suggèrent que cette enzyme joue un rôle important dans la production de médiateurs lipidiques dans différentes pathologies inflammatoires telles que l’athérosclérose, l’asthme et dans le cancer colorectal (102, 172, 196, 198, 202).

La sPLA2-X est sécrétée par le pancréas et l’estomac d’après les résultats d’Eerola et al. (100). Elle pourrait donc participer à la digestion du bol alimentaire ou d’autres fonctions encore inconnues.

Il a également été montré que cette enzyme est exprimée dans les poumons qui représentent une source abondante de différentes sPLA2 (100, 169). La sPLA2 est impliquée dans l’asthme et potentiellement dans d’autres pathologies pulmonaires comme l’ARDS (102,

154, 169). Cette sPLA2 est aussi présente dans des organes du système immunitaire tels que

le thymus et la rate (62) et particulièrement dans des cellules immunitaires comme les macrophages (86, 154, 247) et les polynucléaires neutrophiles (230, 247-248).

Dans le cas des macrophages de poumon, la sPLA2-X pourrait jouer un rôle important dans la production de certaines cytokines telles que l’interleukine IL6 et le TNF-α (86, 247), ou bien en induisant la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires comme l’IL10 (154). La sPLA2-X est aussi présente dans les lésions athérosclérotiques où elle serait capable d’hydrolyser le PC à partir des membranes cellulaires ou des lipoprotéines, favorisant ainsi une action pro-inflammatoire (172, 180).

Au niveau d’autres cellules immunitaires, notamment les polynucléaires neutrophiles, la sPLA2-X pourrait jouer un rôle important dans l’activité bactéricide (230, 248), mais aussi cytotoxique pour les cardiomyocytes dans un contexte d’ischémie cardiaque (249). Il a été montré que la sPLA2-X est capable de lyser des bactéries Gram-positives (109, 211). Un rôle de la sPLA2-X dans l’activation des neutrophiles via une interaction avec le récepteur de type M exprimé par les neutrophiles est possible, mais n’a jamais été démontré (85).

De plus, la sPLA2-X, comme les sPLA2-III et V, est capable d’empêcher l’infection par un adénovirus dans les cellules de mammifères en inhibant son entrée dans les endosomes

lysophosphatidylcholine (LPC) dans la cellule hôte, en accord avec le rôle inhibiteur du LPC sur la fusion membranaire de certains virus (250-251). La sPLA2-X est également capable d’inhiber l’infection par le VIH (220). Enfin, la sPLA2-X pourrait aussi être impliquée dans la malaria (cf ci dessous (252)).

La forte expression de la sPLA2-X dans les testicules (17, 100, 235) nous a conduits à étudier son rôle dans ce tissu. Nous avons observé que la sPLA2-X était présente en très grande quantité dans l’acrosome du spermatozoїde et jouait un rôle important dans le contrôle de la réaction acrosomique au cours de la capacitation in vitro, mais aussi dans l’étape de fusion avec les ovocytes (cf ci-dessous Escoffier et al., 2009).

Dans le cas du cancer colorectal humain, l’expression de la sPLA2-X serait augmentée dans le tissu tumoral (mesure par immunohistochimie), et l’expression serait corrélée à celle de la COX-2, suggérant un rôle important de la sPLA2-X dans la biosynthèse de PGE2 via l’induction de COX-2 (198). Ces premiers travaux sont en désaccord avec d’autres études montrant que l’expression de la sPLA2-X n’est pas augmentée dans plus de 50 biopsies de patients atteints de cancer colorectal humain et par mesure en PCR quantitative et en immunohistochimie (196, 200) et par l’absence de sur-expression du gène murin dans les modèles génétiques et à l’azoxyméthane chez la souris (202). Néanmoins, le niveau d’expression de la sPLA2-X est très élevé dans les tumeurs de patients, et il est donc possible que l’activation de la sPLA2-X passe par la protéolyse de la forme inactive de la sPLA2 de groupe X dans des conditions inflammatoires localisées. En accord avec la forte expression de la sPLA2-X dans le côlon, nous avons observé que cette sPLA2 pouvait induire la prolifération de cellules tumorales de cancer du côlon (cf ci-dessous Surrel et al., 2009).