Notre travail rapporte une étude sur les calcifications vasculaires chez l’enfant réalisée pour la première fois dans notre pays et elle a permis de confirmer le diagnostic de PXE chez 50 % de nos patients ce qui représente la première série marocaine pédiatrique de PXE.
La majorité des séries de PXE rapportées dans la littérature rassemblent des patients de tous âge, enfants et adultes, et les cas pédiatriques décrites sont souvent isolés ce qui a rendu difficile de faire des comparaisons avec notre série. Cependant notre étude nous a permis de répondre à notre objectif principal, puisque nous avons trouvé une forte implication génétique en particulier du gène ABCC6 dans les calcifications vasculaires chez nos patients.
A l’issu de ses résultats nous pouvons suggérer, devant la découverte de calcifications vasculaires même isolées chez un enfant ayant un bilan phosphocalcique et une fonction rénale normaux pour éliminer des causes secondaires, de réaliser une étude génétique initiale sur le gène ABCC6 afin d’avoir un diagnostic précoce mais aussi un dépistage des formes hétérozygotes indispensable pour le conseil génétique.
1- Formes sévères inaugurales de PXE
Les quatre patients avec le PXE diagnostiqués dans notre étude ont présenté un tableau inaugural sévère. En fait, plusieurs cas de présentation sévère de PXE chez l’enfant ont été publiés. Le plus souvent, il s’agit de cas sporadiques et leur véritable prévalence est probablement surestimée. Il a été rapporté un taux de complications ophtalmologiques et cardiovasculaires de 8 % avant l’âge de 15 ans.
L’évolution des lésions cutanées est habituellement lente, avec une atteinte des régions flexurales. Les cas d’atteinte cutanée, étendue et rapidement évolutive à type de cutis laxa et associée à un déficit en facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K, n’ont pas encore été rapportés chez l’enfant. Ce phénotype PXE variant a récemment été rattaché à des mutations du gène GGCX qui code pour une carboxylase active en présence de vitamine K [66-67].
Les complications hémorragiques rétiniennes peuvent survenir chez l’enfant. Elles sont volontiers provoquées par un traumatisme orbitaire ou de la face. Métamorphopsies, scotome et perte de la vision centrale ont été rapportés avant l’âge de 15 ans [68].
Elles sont alors sévères avec angine de poitrine précoce, infarctus du myocarde et nécessité de pontage aortocoronarien. La mort subite est possible. Il s’agit souvent de cas isolés et leur prévalence exacte est difficilement appréciable [69-70]. En fait, 3 études danoises de grande envergure sur des patients avec une coronaropathie ont montré une prévalence d’hétérozygotie R1141X de 0,6%, cependant, dans d’autres études similaires au Danmark, les résultats étaient négatifs [71].
Figure 34:
Méta-analyse résumant le risque de cardiopathie ischémique par le génotype R1141X.Une autre étude sur la fonction ventriculaire diastolique chez 19 patients atteints de PXE avec étude de a montré une dysfonction chez 7 patients soit 37% en rapport avec soit une ischémie silencieuse, une coronaropathie juvénile ou probablement une atteinte structurelle élastique cardiaque [72].
Quelques cas d’hypertension rénovasculaire [73-74] ou de prolapsus de la valve mitrale [75] ont également été rapportés. Une claudication intermittente des membres inférieurs a été recensée chez trois sur 31 patients de moins de 19 ans dans la série de Neldner, avec
seulement un cas avant l’âge de dix ans [47]. Les AVC ischémiques ou hémorragiques surviennent habituellement après l’âge de 50 ans, mais il existe quelques observations pédiatriques [52-76].
2- Les calcifications vasculaires dans le PXE
2.1. Calcifications viscérales
La découverte de calcifications tissulaires notamment des reins, de la rate, du pancréas ou des testicules doit aussi faire évoquer le diagnostic de PXE [77-78].
Dans notre étude les calcifications vasculaires étaient le critères d’inclusion et présentes chez tous les patients et dominées par la localisation rénale et splénique. Ces calcifications sont asymptomatiques et leur découverte souvent fortuite lors d’une échographie ou sur des radiographies. Le recours de plus en plus fréquent à l’imagerie chez l’enfant en fait toutefois un point d’appel important pour le diagnostic de PXE. Il n’existe pas d’anomalie biologique associée.
2.2. Hypertension artérielle
Elle était présente chez 4 patients. La prévalence de l'hypertension artérielle systémique est variable selon les séries. Pour certains auteurs, elle pourrait être directement en rapport avec l'atteinte calcifiante diffuse des parois artérielles.
Plusieurs observations d'hypertension artérielle avec hyperaldostéronisme secondaire ont été publiées, associée à un aspect ultrasonographique particulier [48]. La présence de calcifications ponctuées à la jonction cortico-médullaire en échographie correspond à la microcalcification des parois des artères arquées et interlobaires ce qui a été confirmé histologiquement. L'obstruction des artères arquées et interlobaires serait responsable de l'hypertension rénovasculaire. Dans notre série l’HTA était présente chez 4 patients, cette fréquence peut être expliqué par le biais de recrutement de ces formes sévère en âge pédiatrique dans notre hôpital.
2.3. Atteinte vasculaire cérébrale
L’atteinte cérébro-vasculaire est rare et sa survenue chez l’enfant reste exceptionnelle. Connor et al [79] l’a rapporté chez cinq des 106 patients d’une série rétrospective. Dans notre étude,
elle était présente chez une seule fille avec une forme sévère responsable d’un handicap important.
Les manifestations ischémiques multifocales semblent les plus fréquentes manifestations vasculaires cérébrales rencontrées [80]. Elles sont due à l'occlusion des petits vaisseaux cérébraux, liées à une dégénérescence de la lamina élastique et au dépôts calciques [81], Van den Berg [82], dans une étude de 100 cas de PXE, a montré que chez les sept patients qui ont développé un AVC ischémique, seule l’occlusion artérielle était responsable. L’hypertension, fréquente dans le PXE d’origine rénovasculaire et/ou directement liée à la calcification des vaisseaux [83], agit comme un facteur d’accélération.
Le scanner permet de mettre en évidence des calcifications de toute la paroi artérielle, et de multiples images ponctiformes hypodenses. L’imagerie artérielle (échodoppler, angio-scanner, angio-IRM) peut montré une diminution du calibre des artères et parfois des lésions sténosantes et thrombosantes. Une circulation collatérale est souvent présente, témoin de l’installation très progressive de cette artériopathie.
Les rares études autopsiques ont montré une démyélinisation et un ramollissement de la substance blanche avec fragmentation de la limitante élastique interne et calcification de la media des artérioles y pénétrant.
D'autres complications neurologiques du PXE ont été décrites, incluant les anévrismes intracrâniens, sous-arachnoïdiennes [84], la détérioration intellectuelle progressive et les troubles mentaux. Les hémorragies cérébroméningées sont réputées être l'une des causes de décès les plus fréquentes au cours du pseudoxanthome élastique mais leur fréquence semble surestimée. Leur pronostic est sombre et sont souvent favorisées par un traitement anticoagulant ou une hypertension artérielle mal contrôlée [85].
3- Le diagnostic moléculaire en pratique :
Il est aujourd’hui possible de faire un diagnostic moléculaire de PXE à l’aide d’un simple prélèvement sanguin pour extraction de l’ADN des leucocytes circulants. Ce dernier permet en outre d’identifier les transmetteurs hétérozygotes asymptomatiques. Cet aspect est particulièrement important si certains des transmetteurs ne sont pas totalement asymptomatiques. Une augmentation de la fréquence et de la précocité des évènements
cardiovasculaires existerait chez les porteurs hétérozygotes de certaines mutations en raison d’une haplo-insuffisance [21-86-28]. Le diagnostic moléculaire reste limité aux équipes spécialisées car il n’est pas automatisé et consiste encore à séquencer base par base les différents exons de ABCC6 pour y rechercher les mutations (Fig. 31). Dans un avenir proche l’utilisation d’enzymes de restriction devrait permettre une certaine simplification de la recherche des mutations ponctuelles (substitutions) déjà connues. L’intérêt d’un diagnostic prénatal voire préimplantatoire, techniquement possible, reste à définir en l’absence de stratégie thérapeutique validée dans le PXE.
Il n’est pas rare que le tableau clinique soit incomplet, ce qui complique l’établissement d’un diagnostic formel. Depuis le consensus établi il y a une quinzaine d’années [87], la découverte de mutations génétiques pourrait modifier les critères de diagnostic et, dans certains cas, pourrait permettre de préciser le diagnostic dans des situations douteuses. Cependant, la mise en évidence d’un gène muté ne peut être un critère diagnostique à lui seul, et son absence ne peut exclure le diagnostic [21].
4- Corrélation génotype-phénotype dans le PXE:
Nos résultats soutiennent les données de la littérature où aucune corrélation génotype-phénotype n’a été déterminée dans le Pseudoxanthome élastique qui est la seule maladie retrouvée dans notre étude. En fait, des atteintes dermiques et vasculaires, sans évidence de répercussions cliniques, sont souvent observées chez des patients hétérozygotes [88]. Dans ce cas, les tableaux cliniques sont incomplets. Une perte totale de fonction de ABCC6 par les deux allèles semble en effet nécessaire pour une expression phénotypique complète [89]. La mise en évidence d’une mutation ne permet pas une évaluation pronostique [90] d’autant plus que, au-delà de l’absence de corrélation entre le génotype et le phénotype, il n’existe pas d’implication clinique connue selon la mutation identifiée sur le gène ABCC6 [23].
Cette hétéréogénicité entre les patients, même dans la même famille, a soulevé l’hypothèse de l’implication des facteurs environnementaux ou génétiques dans l’expression clinique. En effet, une variété considérable de l'expression clinique s'explique par l'effet d'autres facteurs génétiques qui modifient l'expression de la maladie phénotypique. De nombreux arguments soutiennent le concept de gènes modificateurs et d'interactions génétiques.
Les interactions génétiques, comme celle entre ABCC6 et ENPP1, peuvent aboutir à de nouvelles entités pathogènes qui semblent être phénotypiquement semblables à PXE ou GACI à première vue mais qui diffèrent selon des caractéristiques encore inconnues [91-34].
La recherche de gènes modificateurs est difficile à réaliser mais elle est intéressante pour une meilleure connaissance des voies biologiques affectées par la maladie puisqu’ils sont connus pour modifier le cours et l'expression de la maladie et leurs produits géniques deviennent des cibles intéressantes pour l'intervention thérapeutique. De nombreuses études ont identifié de tels gènes chez des souches de souris porteuses de la même mutation d’ABCC6 associée à des phénotypes de gravité différente [92-93].
L’intérêt actuel de la mise en évidence d’une mutation est plutôt à visée de conseil génétique afin de mettre en évidence la présence de cette mutation chez des individus hétérozygotes, par exemple en cas d’union consanguine ou d’antécédent familial.
Figure 35: Localisation des mutations causant le PXE.
5- Prise en charge de PXE
Un diagnostic précoce de PXE est possiblement le garant d’un meilleur pronostic. Cependant, nous ne disposons d’aucune étude permettant de l’affirmer. Un aspect normal ou atypique de la peau ne préjuge pas de la présence d’une élastorrhexie histologique [94-29]. On réalisera une électrophorèse de l’hémoglobine et un bilan d’hémostase afin d’écarter les formes de PXE acquis en relation avec une bêta-thalassémie [95] et les PXE variants liés au gène GGCX. Ce dernier diagnostic devra être évoqué tout particulièrement si l’enfant présente une histoire de saignements muqueux répétés.
Bien qu’il n’y ait pas de traitement spécifique de cette affection, son diagnostic demeure important, d’une part pour pouvoir contrôler les facteurs de risque et ainsi freiner l’évolution des complications cardio-vasculaires et d’autre part pour pouvoir fournir des conseils génétiques. Les critères diagnostiques issus d’un consensus de l’American Academy of Dermatology [96] sont résumés dans le tableau 9. Plomp et al a publié une nouvelle proposition de critères diagnostiques présentée sur le tableau 10 [97]. La présence de deux critères majeurs ou d’un critère majeur et 2 critères mineurs est suffisante en général pour poser le diagnostic.
Tableau 9: Critères diagnostiques du Pseudoxanthome élastique
2010. 152A :1049-1058).
La mise en place de mesures de prévention et de surveillance vise à limiter la progression et les complications de la maladie. Il n’existe pas de recommandations validées pour le suivi du PXE en l’absence de symptôme. L’exploration ophtalmologique est essentielle au diagnostic, et une surveillance régulière à la recherche d’une atteinte rétinienne doit être organisée afin d’éviter une altération irréversible de la vision. Le rythme auquel doit être contrôlé le fond d’œil chez l’enfant n’est pas connu.
L’atteinte artérielle est le facteur pronostique majeur, car ses répercussions sont vitales. En effet, l’altération des parois des artères de petit et moyen calibres expose l’individu concerné tant à des risques ischémiques qu’hémorragiques. Les conséquences peuvent être funestes, en particulier lors d’épisodes survenant au niveau cérébral ou intestinal. La mesure de la pression artérielle, la palpation des pouls périphériques et l’auscultation du cœur seront réalisées régulièrement, au minimum une fois par an. L’intérêt de la réalisation d’une échocardiographie ou de doppler répétés des membres n’est pas connu. Ceux-ci devront, en revanche, être réalisés si apparaît une claudication intermittente, des douleurs thoraciques ou un souffle cardiaque.
La prise en charge consiste ainsi en un ensemble de mesures prophylactiques afin de réduire le risque cardiovasculaire en limitant les facteurs de risque : tabagisme, diététique équilibrée
et lutte contre la surcharge pondérale. On encouragera également la pratique d’une activité physique régulière, les sports violents étant à éviter, vu le risque hémorragique général et ophtalmologique [98].
Un régime pauvre en calcium a été proposé afin de prévenir la minéralisation des fibres élastiques. Cependant, la démonstration du lien entre consommation de calcium dans l’enfance et sévérité des lésions à l’âge adulte reste très discutable dans une étude rétrospective unique [99]. Un apport maximal de 800 mg/jour de calcium dans le régime alimentaire peut être préconisé.
Les patients et leurs parents devront être prévenus du risque hémorragique inhérent à la prise de certains médicaments (AINS). Ces médicaments devront autant que possible être proscrits. L’innocuité d’une contraception œstro-progestative chez la jeune fille ayant un PXE n’est pas connue. Le PXE se transmet selon un mode autosomique récessif, toutefois, les parents devront être informés de l’existence d’un risque pour certains patients hétérozygotes de devenir symptomatiques, généralement de façon tardive et bénigne [100].
Les complications restent exceptionnelles dans l’enfance. Pour la majorité des jeunes patients, le PXE sera une maladie qui n’affectera que peu leur façon de vivre. Il convient donc d’adopter une attitude et un discours rassurants pour ces familles où l’annonce de la maladie génétique se révèle souvent très anxiogène.
En ce qui concerne la prise en charge de l’atteinte coronarienne il n’existe pas de consensus mais l’approche chirurgicale est en général préférée aux techniques d’angioplastie percutanée à cause de la très haute incidence de re-sténose et de complications locales.
Takata et al. ont proposé l’utilisation d’un traitement par tocophérol acétate et acide ascorbique [101]. Un stress oxydatif modéré affecte en effet les fibroblastes PXE in vitro. Des essais thérapeutiques sont toutefois nécessaires avant de proposer ce traitement.
Nous précisons ici l’ensemble des mesures thérapeutiques et de surveillance chez les patients porteurs de PXE :
Les explorations indispensables à pratiquer sont :
- Calcémie, phosphorémie pour mettre en évidence une hypercalcémie ou hyperphosphorémie.
- -Profil lipidique, électrophorèse des lipoprotéines pour surveiller l’apparition d’une hypercholestérolémie.
- Examen ophtalmologique biannuel avec fond d’œil, et angiographie à la fluorescence à la recherche de stries angoîdes.
- Prise de tension artérielle avec surveillance régulière en fonction de la présence ou non d’une HTA et sa réponse au traitement.
- Radiographie des membres à la recherche de calcifications.
- Electrocardiogramme pour dépister des troubles de rythme et de la conduction. - Echocardiographie pour dépister des complications.
- La radiographie du thorax pour évaluer la silhouette cardiaque.
- Le doppler des membres inferieurs et supérieurs à la recherche de sténose.
Les lésions cutanées sont le plus souvent asymptomatiques, mais quand elles sont très étendues elles peuvent poser des problèmes esthétiques. Si elle est souhaitée la chirurgie plastique est possible et donne une excellente amélioration surtout au niveau du cou et de l’aine.
Les résultats obtenus persistent au moins 5 ans. Il n’y a pas de complications ni de contre indications à l’anesthésie.
La surveillance ophtalmologique doit être biannuelle. De façon à traiter précocement pour retarder ou éviter la perte de la vision centrale. L’acuité visuelle, le fond d’œil et la grille d’Amsler seront complétés par angiographie à la fluorescéine en cas de néo vascularisation et d’exsudats.
Au stade de néo vascularisation, on peut prévenir les hémorragies rétiniennes grâce à la photo coagulation par laser. Les hémorragies en dehors de la macula sont traitées avec succès mais la néo vascularisation rechute souvent après 4 ans.
Les sites traités au Laser cicatrisent moyennant une gliose et scotome.
Quand l’hémorragie est survenue au niveau de la macula, le Laser est contre indiqué. Il est important de pratiquer une surveillance régulière afin d’intervenir au bon moment, avant l’hémorragie.
Récemment, l’espoir d’un traitement efficace a été confirmé par la publication dans l’American Journal of Ophthalmology, par l’équipe de Créteil de l’utilisation d’anti-VEGF en
injection intraoculaire, premier traitement capable de stabiliser l’acuité visuelle dans 86 % des patients présentant des néovaisseaux choroïdiens maculaires compliquant des stries angioïdes et dans 93 % des patients atteints de PXE. Les résultats de cette grande série avec un long suivi (deux ans) ont été confirmés par deux études plus modestes, une américaine et l’autre italienne.
L’éviction de tous les sports violents (boxe, rugby, football, hockey, descente de ski) peuvent être à l’origine de traumatisme (oculaires et vasculaires) est recommandée. Par contre les sports d’endurance comme la natation, la marche, la bicyclette sont bénéfiques.
Un suivi cardiovasculaire est indispensable comprenant la prise régulière de la tension artérielle.
L’hypertension artérielle doit être contrôlée le mieux possible en raison du risque d’hémorragie.
Le traitement antihypertenseur doit avoir comme cible une PAS < 130mmHg et une PAD < 80mmHg en privilégiant la classe des IEC associée aux inhibiteurs calciques comme l'a montré l'étude ASCOT-CAFE. Les thiazidiques doivent en principe être évitée car ils peuvent induire des hypercalcémies. Le furosémide est préférable car il augmente l’excrétion urinaire du calcium.
L'utilisation de l'artère mammaire interne pour un pontage aorto-coronaire fait prendre le risque d'une obstruction du pontage par des lésions pariétales spécifiques de la maladie. Le traumatisme chirurgical semble favoriser la constitution de telles lésions. Il semble nécessaire de poser un diagnostic étiologique précis devant une coronaropathie du sujet jeune, d'évaluer la qualité des greffons utilisés et pour certains de privilégier les greffons veineux saphènes dénués de limitante élastique interne. L'angioplastie coronaire pourrait présenter un risque d'exacerbation des lésions par traumatisme pariétal, ses résultats à long terme ne sont pas connus. La chirurgie vasculaire dans le PXE ne présente pas les difficultés techniques rencontrées au cours du syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire.
En ce qui concerne le traitement antiagrégant, l'aspirine est à éviter chez ces patients dans la mesure où environ 19% des patients PXE développent une hémorragie digestive. Il n'y a pas d'études chez les PXE permettant de justifier du bénéfice d'un traitement antiagrégant plaquettaire de même qu'il n'existe pas d'étude évaluant le risque d'hémorragie. Une faible
dose d'antiagrégants plaquettaires devant une atteinte coronaire ou artérielle périphérique peut être prescrite ainsi qu’une une statine.
Un traitement par inhibiteur de la voie de l'ADP, de type Clopidogrel serait probablement à privilégier mais la aussi, des études devront permettre de conclure sachant qu'il existe un rationnel dans le PXE sur le transport des ectonucléotides comme l'adénosine.
Pour les adultes asymptomatiques, il est recommandé de réaliser régulièrement une échographie cardiaque et une épreuve d'effort, et une coronarographie au moindre signe ischémique. Chez les sujets jeunes présentant des signes cliniques ou électriques de