Discussion générale

97

A. Dépendance

Nos travaux avaient pour objectif l’étude de l’influence de l’environnement enrichi sur les effets de l’administration répétée des drogues au niveau comportemental et neurobiologique. L’ensemble de ces études montrent d’un coté le rôle de l’environnement enrichi dans la détermination de la vulnérabilité à l’addiction et suggèrent qu’un environnement positif est capable de réduire le risque de l’addiction à l’opposé de l’environnement négatif tel le stress. D’un autre coté, en plus du rôle protecteur de l’environnement enrichi contre le développement de l’addiction, nos travaux ont mis en évidence que la stimulation environnementale après l’installation de la dépendance peut abolir les conséquences de l’administration répétée des drogues.

1. La différence entre les effets récompensants des drogues entre les souris élevées

en milieu standard ou enrichi :

Nous avons montré que l’élevage dans un milieu enrichi pendant une période critique de la maturation du cerveau peut protéger contre les conséquences des injections répétées des drogues d’abus. Chez les souris élevées en milieu enrichi, il apparait que la cocaïne et l’héroïne ne sont pas récompensants puisqu’ils ne sont pas capables d’induire une préférence de place conditionnée chez ces souris. Ces effets sont sélectifs pour les drogues car les souris élevées en milieu enrichi développent une préférence de place conditionnée au sucrose. Ceci montre que les réponses motivationnelles ainsi que les capacités mnésiques des souris élevées en milieu enrichi ne sont pas en cause dans la réduction de la sensibilité de ces souris aux drogues.

98

2. L’influence de l’environnement enrichi sur les effets de la cocaïne :

Dans notre étude, nous avons trouvé que les souris élevées en milieu enrichi sont moins sensibles aux effets récompensants et stimulants de la cocaïne en comparaison avec les souris élevées en milieu standard. La libération de dopamine dans le striatum au niveau basal et après une injection de cocaïne ne diffère pas entre les souris élevées en milieu enrichi et les souris élevées en milieu standard. Pourtant, l’expression de zif-268, considéré comme marqueur de l’activité neuronale, est induite dans le noyau accumbens des souris élevées en milieu standard mais pas celles élevées en milieu enrichi en réponse à la cocaïne. Cette protection ne semble pas être due à des altérations du système dopaminergique mésolimbique au niveau pré-synaptique, mais plutôt à une réduction de la réactivité des neurones du striatum au niveau post-synaptique. Plusieurs mécanismes pourraient expliquer cette réactivité réduite des neurones striataux. Parmi les mécanismes possibles qui pourraient être impliqués dans les effets protecteurs de l’environnement enrichi, nous allons discuter trois mécanismes qui nous semblent particulièrement intéressants : l’expression différentielle des récepteurs D2 dans le striatum, la réactivité différentielle au stress, et l’augmentation de la neurogenèse hippocampique.

a. L’expression des récepteurs dopaminergiques D2 :

Nombreuses sont les études qui ont impliqué un rôle des récepteurs dopaminergique D2 dans la vulnérabilité aux drogues, particulièrement à la cocaïne. Par exemple, il a été démontré chez les individus qui ne sont pas dépendants aux drogues d’abus, que les effets subjectifs des psychostimulants (méthylphénidate) sont reliés à la disponibilité des récepteurs D2 (availability) dans le striatum par PET imaging (Positron Emission Tomography) (Volkow et al, 1999). En fait, les individus ayant des faibles niveaux de mesure des récepteurs D2 ont

99

évoqué les effets de la drogue comme étant plaisants tandis que les individus ayant des niveaux élevés de mesure de D2 ont trouvé la drogue comme étant aversive (Volkow et al, 1999). Ceci pourrait indiquer que les individus ayant des niveaux plus élevés des récepteurs D2 présentent moins de risques à développer l’addiction. En accord avec cette hypothèse, les études de PET, chez les primates non-humains ont montré un rôle des récepteurs D2 dans la détermination des différences individuelles dans l’auto-administration intraveineuse de cocaïne. Ainsi, la disponibilité des récepteurs D2 dans le striatum est inversement corrélée avec la fréquence d’auto-administration de la cocaïne (Nader et al, 2006). D’autre part, le nombre des récepteurs D2 dans le noyau accumbens est inversement corrélé à l’impulsivité chez les rats qui n’ont jamais été exposés avant à la cocaïne (Dalley et al, 2007). Les rats ayant un comportement impulsif ont une tendance plus grande à l’escalade dans l’auto- administration de la cocaïne que les rats non impulsifs (Dalley et al, 2007). En outre, la densité des récepteurs D2 est significativement réduite dans le noyau accumbens des rats high-responders (HR) (Hooks et al, 1994 b) qui sont plus vulnérables aux effets renforçant d’amphétamine (Piazza et al, 1989), de cocaïne (Marinelli et White, 2000 ; Piazza et al, 2000), de morphine (Ambrosio et al, 1995) et de nicotine (Suto et al, 2001).

D’une manière intéressante, la disponibilité des récepteurs D2 n’est pas exclusivement reflétée par le background génétique et peut être modulée par les expériences de vie. En fait, dans un modèle d’hiérarchie sociale, Morgan et al, ont trouvé par PET une augmentation dans les niveaux ou la disponibilité des récepteurs D2 dans le striatum chez les singes dominants tandis que, chez les singes dominés, l’élevage social n’a produit aucun changement (Morgan et al, 2002). Ces altérations neurobiologiques dans les niveaux des récepteurs D2 ou leurs disponibilités, produites par un changement environnemental peuvent engendrer des phénotypes comportementales différents vis-à-vis de la dépendance. En fait, les singes

100

dominants ont été résistants aux effets de la cocaïne tandis que les singes dominés se sont montrés susceptibles aux effets renforçants de la cocaïne (Morgan et al, 2002). Donc, la diminution des niveaux du récepteurs D2 dans le striatum peut être un trait prédisposant et pas seulement une conséquence d’une exposition chronique à la cocaïne (Nader et al, 2006).

En prenant en considération ces données, il pourrait être suggéré qu’une expression différentielle des récepteurs dopaminergiques D2 dans le noyau accumbens ou le striatum des souris élevées en milieu enrichi et les souris élevées en milieu standard, pourrait expliquer la réduction de la réactivité des neurones striataux des souris élevées en milieu enrichi. Au-delà des récepteurs D2, la réduction de la réactivité des neurones striataux des souris élevées en milieu enrichi pourrait être éventuellement expliquée par une différence dans la cascade de signalisation intracellulaire entre les souris élevées en milieu enrichi et les souris élevées en milieu standard sur plusieurs niveaux :

Les récepteurs D2, étant des récepteurs couplés aux protéines Gi (Odagaki et al, 1998), une activité différentielle de cette protéine pourrait être à l’origine de la réduction de la réactivité neuronale chez les souris élevées en milieu enrichi.

Au-delà de la protéine Gi, une activité différentielle des effecteurs de la cascade intracellulaire pourrait aussi refléter la diminution de la réactivité des neurones du striatum chez les souris élevées dans un environnement enrichi. Les effets bénéfiques de l’environnement enrichi pourraient passer par d’autres effecteurs de la cascade intracellulaire. Parmi les effecteurs possibles, deux candidats nous semblent intéressants, du fait que leur activation par les drogues produit des effets opposés, qui sont le facteur de transcription CREB et la kinase ERK (voir partie : conséquences cellulaires et moléculaires en réponse aux drogues dans l’introduction). En effet, d’une part, il a été montré que l’activation de la voie de

101

l’AMPc qui augmente la phosphorylation de CREB ou la surexpression de CREB dans le noyau accumbens, diminue les effets récompensants des drogues d’abus (pour revue : Carlezon et al, 2005). D’autre part, les inhibiteurs de MEK, une kinase activant la kinase ERK, empêchent l’induction et l’expression de la préférence de place conditionnée aux drogues d’abus (pour revue : Girault et al, 2007). Ainsi, une activation différentielle de ces effecteurs pourrait expliquer la réduction de la réactivité des neurones striataux des souris élevées en milieu enrichi.

b. Le stress :

De nombreuses études ont démontré qu’un environnement négatif comme le stress augmente la vulnérabilité à développer l’addiction aux drogues (Goeders, 2002, Homberg et al, 2002, Marinelli et Piazza, 2002). Il a été postulé que la sécrétion hormonale de corticostérone induite par le stress peut être considérée comme étant un index prédictif de la probabilité des individus à développer une auto-administration des drogues (Piazza et al, 1991, Goeders, 2002).

Il est donc possible que la sensibilité réduite aux effets récompensants des drogues chez les souris élevées dans un environnement enrichi peut être engendrée par un niveau de corticostérone plus faible chez ces souris en comparaison avec les souris élevées dans un environnement standard.

Plusieurs études ont étudié le niveau basal de corticostérone chez les animaux élevés en milieu enrichi, pourtant des résultats variés ont été montrés. Les études portées sur les souris appartenant aux souches C3H (Benaroya-Milshtein et al, 2004) et CS (Marashi et al, 2003) ont évoqué un niveau de corticostérone basal plus élevé chez les souris élevées dans un environnement enrichi en comparaison avec les souris élevées dans un environnement

102

standard. De plus, Moncek et al, 2004, ont montré que le niveau basal de corticostérone est plus élevé chez les rats élevés dans un environnement enrichi en comparaison avec les rats élevés dans un environnement standard. Cependant, d’autres études n’ont pas réussi à trouver cette différence et ont rapporté un niveau similaire de corticostérone chez les rats élevés dans un environnement standard et les rats élevés en élevées dans un environnement enrichi (Schrijver et al, 2002) ou même un niveau basal plus faible chez les rats élevées dans un environnement enrichi (Belz et al, 2003).

D’une manière intéressante, il a été montré que l’environnement enrichi conduit à une diminution du stress de l’animal ainsi qu’à une diminution de la réactivité hormonale (augmentation du niveau de corticostérone dans le sang) aux évènements stressants (Belz et al, 2003, Benaroya-Mislshtein, 2004). Aussi l’environnement enrichi reverse les conséquences comportementales et hormonales du stress prénatal (Morley-Fletcher et al, 2003). De plus, Moncek et al, 2004 ont évoqué que la réponse hormonale au stress est plus faible et s’éteint plus rapidement chez les animaux élevés en conditions enrichies.

Les hormones induites par le stress augmentent l’activation du système dopaminergique mésolimbique et augmentent la vulnérabilité aux drogues (Marinelli et Piazza, 2002). Ces hormones semblent augmenter la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Rougé- Pont et al, 1995). Aussi, il a été montré que la suppression des glucocorticoïdes par surrénalectomie réduit les concentrations extracellulaires de dopamine spécifiquement dans la partie shell du noyau accumbens, dans les conditions basales ainsi qu’en réponse à la cocaïne et à la morphine (Piazza et al, 1996, Barrot et al, 2000) sans affecter la sensibilité à la dopamine au niveau post synaptique (Barrot et al, 2000). Dans notre étude, nous avons montré que l’environnement enrichi, au contraire, n’affecte pas la libération de dopamine dans le noyau accumbens au niveau basal et en réponse aux drogues. Cependant, l’environnement

103

enrichi diminue la réactivité du système dopaminergique mésolimbique aux drogues et diminue la vulnérabilité aux drogues d’abus.

Il est possible que l’environnement enrichi diminue le niveau de stress et confère une adaptation et une stabilité du niveau de corticostérone qui pourront traduire la réduction de sensibilité aux effets des drogues chez les souris élevées dans un environnement enrichi.

c. La neurogenèse :

La prise répétée des drogues provoque une diminution de la neurogenèse adulte dans le gyrus dentée de l’hippocampe (Abrous et al, 2002, Yamaguchi et al, 2004, Eisch et al, 2000). La signification fonctionnelle de ce phénomène n’est pas encore claire.

Il a été proposé que cette diminution de la neurogenèse adulte pourrait altérer la fonction de l’hippocampe d’une manière à maintenir les comportements addictifs et à contribuer à la rechute (Eisch et Harburg, 2006). Eisch et al, (2000) ont aussi proposé que la diminution de la neurogenèse dans l’hippocampe adulte pourrait être responsable des déficits cognitifs observés chez les sujets dépendants aux drogues. Il est possible aussi que la diminution de la neurogenèse évoquée par les drogues soit impliquée dans un phénomène d’apprentissage aberrant entre les effets hédoniques de la drogue et l’environnement contextuel dans lequel la drogue a été administrée. Aussi, il a été suggéré que la diminution de la neurogenèse induite par les drogues pourrait être intimement impliquée dans le développement de la sensibilisation comportementale aux drogues d’abus (Liu et al, 2006).

L’environnement enrichi possède un effet positif sur la neurogenèse et la fonctionnalité hippocampique ainsi que sur les performances mnésiques des souris (Van Praag et al, 2000). Ces effets positifs de l’environnement enrichi pourraient lui conférer une sorte de résistance

104

pour contrarier les effets néfastes des drogues d’abus en dirigeant la fonction des neurones nouvellement générés vers l’amélioration des performances cognitives ou en affaiblissant l’apprentissage aberrant entre les effets récompensants des drogues et le contexte environnemental qui leur est associé.

3. L’influence de l’environnement enrichi sur les effets de l’héroïne :

Nos études montrent aussi que les souris élevées en milieu enrichi sont moins sensibles aux effets récompensants de l’héroïne en comparaison avec les souris élevées en milieu standard. Cependant, les effets activants de l’héroïne étaient similaires chez les souris élevées en milieu standard et les souris élevées en milieu enrichi. La libération de la dopamine induite par l’héroïne dans le noyau accumbens ainsi que l’expression de zif-268 évoquée par l’héroïne dans le noyau accumbens et le striatum dorsal, sont similaires chez les souris élevées en milieu standard et les souris élevées en milieu enrichi. Il semble donc que les effets activants et les effets stimulants de l’héroïne sont médiés par des substrats différents. L’absence de l’influence de l’environnement enrichi sur les effets activants de l’héroïne vont de pair avec l’absence d’altération dans le système dopaminergique mésolimbique chez les souris élevées en milieu standard et les souris élevées en milieu enrichi. Ceci suggère que les effets récompensants de l’héroïne sont, en partie, indépendants du système dopaminergique mésolimbique.

Il se pourrait que la réduction des effets récompensants de l’héroïne chez les souris élevées en conditions enrichies en comparaison avec les souris en conditions standards, soit due à une altération dans la densité des récepteurs µ dans le noyau accumbens. Cependant, il a été montré que la densité des récepteurs µ ne diffère pas entre les souris élevées en milieu enrichi et les souris élevées en milieu isolé dans le noyau accumbens (Bardo et al, 1997). Les

105

récepteurs µ sont des récepteurs couplés à la protéine Gi (Wang, 1999). C’est possible qu’une activité différente de la protéine Gi dans le noyau accumbens chez les souris élevées en milieu standard et les souris élevées en milieu enrichi soit le moyen à travers lequel la protection de l’environnement enrichi contre les effets récompensants de l’héroïne passe. D’autre part, il se peut aussi que la réduction des effets récompensants de l’héroïne chez les souris élevées en milieu enrichi soit due à des changements plus subtils dans la transmission dopaminergique (activité électrique phasique des neurones dopaminergiques) (Stuber et al, 2005, Wightman et Robinson, 2002)qui ne sont pas détectés dans notre étude.

De plus des régions analysées, d’autres régions semblent être impliquées dans les effets récompensants des opiacés. Des études portant sur l’implication de l’hippocampe dans les effets récompensant des opiacés, ont montré que l’injection de la morphine dans l’hippocampe est récompensante (Self et Stein, 1993, Corrigall et Linseman, 1988). Les données de la littérature impliquent aussi l’hypothalamus dans les effets récompensants des opiacés (Cazala et al, 1987, David et Cazala, 1994, Olds, 1979, Olds et William, 1980, mais voir Britt et Wise, 1981). En effet, plusieurs études ont montré que la morphine peut être auto- administrée directement dans l’hypothalamus (Cazala et al, 1987, David et Cazala, 1994, Olds, 1979). De plus, il a été montré que l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes dans l’hypothalamus diminue l’auto-administration intraveineuse de l’héroïne (Olds et William, 1980). Ceci montre que le blocage des récepteurs opioïdes dans cette région diminue les effets récompensant des opiacés. Un autre substrat qui semble être impliqué dans les effets récompensant des opiacés est le noyau tegmental pédonculopontin. Les lésions excitotoxiques de ce noyau réduisent l’acquisition de la préférence de place conditionnée produite par la morphine (Bechara et Van der Kooy, 1989, Olmstead et Franklin, 1994) et l’héroïne (Nader et al, 1994). Il a été montré que ce noyau est surtout impliqué dans

106

l’acquisition des comportements associés à la récompense qu’à la maintenance de ces comportements (pour revue : Bardo, 1998). La substance grise périaqueducale apparait aussi impliquée dans les effets récompensants des opiacés (pour revue : Bardo, 1998). La réduction des effets récompensants de l’héroïne chez les souris élevées dans un environnement enrichi pourrait passer par ces régions décrites comme étant impliquées dans les effets récompensant des opiacés.

4. Les effets thérapeutiques de l’environnement enrichi (Reversal):

Nous avons participé à une étude montrant que l’environnement enrichi n’est pas seulement important pour la prévention de l’addiction aux drogues, mais aussi possède un rôle curatif contre l’addiction aux drogues. Ainsi, la préférence de place conditionnée à la cocaïne chez les souris élevées dans un milieu standard, est maintenue pour 30 jours tandis qu’après 30 jours d’élevage dans un environnement enrichi, la préférence de place conditionnée à la cocaïne est abolie. L’environnement enrichi est donc capable d’éliminer la valeur motivationnelle du contexte environnemental associé à la prise de drogue. Cette capacité n’est pas due à un déficit de mémoire ou à une incapacité d’exprimer des réponses motivationnelles car les souris élevées dans un environnement standard, mises pour 30 jours dans un environnement enrichi, sont parfaitement capables d’exprimer l’aversion de place au chlorure de lithium similairement aux souris élevées dans un environnement standard. De plus, la sensibilisation comportementale à la cocaïne est aussi reversée après un élevage pendant 30 jours dans l’environnement enrichi. Nous avons trouvé aussi que l’environnement enrichi empêche la rechute évoquée par la cocaïne en modifiant la réactivité à la cocaïne de plusieurs régions du système dopaminergique mésolimbique. En fait, l’expression de la protéine c-Fos, utilisé comme marqueur d’activité neuronale (Morgan et Curran, 1991), est réduite dans l’aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens ainsi que dans le noyau basolatéral de l’amygdale

107

et le cortex infralimbique chez les souris élevées en milieu enrichi par rapport aux souris élevées en milieu standard. Ces régions sont interconnectées et chacune de ces régions joue un rôle important dans la rechute évoquée par une injection de cocaïne (pour revue : Shalev et al, 2002, Kalivas et McFarland, 2003).

Parmi les mécanismes possibles expliquant l’élimination des comportements addictifs chez les souris élevées dans un environnement enrichi, le stress pourrait être un facteur éventuellement impliqué dans les réponses comportementales différentes chez les souris élevées dans un milieu standard et les souris élevées dans un milieu standard puis transférées dans un milieu enrichi après l’installation de la dépendance. Comme nous avons déjà mentionné, plusieurs études ont démontré que le stress augmente la vulnérabilité aux drogues (Marinelli et Piazza, 2002). En prenant en considération la capacité de l’environnement enrichi à reverser et à contrarier les effets du stress (Belz et al, 2003, Morley-Fletsher et al, 2003, Benaroya-Mislshtein et al, 2004), il est donc possible que l’environnement enrichi élimine les comportements addictifs des souris élevées dans un environnement enrichi en diminuant le niveau de stress chez ces souris. En accord avec cette hypothèse, nous avons trouvé que les souris sensibilisées à la cocaïne puis transférées dans un environnement isolé (considéré comme étant un stress social pour les rongeurs) pour une période de 30 jours, montrent une expression exacerbée de la sensibilisation comportementale à la cocaïne.

108 PERSPECTIVES :

1. Influence de l’environnement enrichi sur l’auto-administration des drogues :

Une suite logique de nos études serait d’étudier l’influence de l’environnement enrichi sur l’auto-administration des drogues. C’est le modèle animal qui représente le mieux le phénomène d’addiction car dans ce modèle la prise de drogue n’est pas imposée mais volontaire. Les modèles animaux d’auto-administration ont été prouvés pour avoir une valeur prédictive valide de l’abus des drogues chez les humains (Spealman et Goldberg, 1978, Griffiths et al, 1980, Nader et Czoty, 2005). Les animaux s’auto-administrent la plupart des drogues abusées par les humains comme la cocaïne, l’alcool, la nicotine et l’héroïne par les mêmes voies d’administration utilisées par les humains telles l’administration intraveineuse, orale et l’inhalation (Griffiths et al, 1980). Ça serait donc intéressant de tester si les animaux élevés en milieu enrichi vont être moins vulnérables dans un paradigme d’auto-administration