Diarylméthanols énantioenrichis

Le contrôle de la stéréochimie lors de la synthèse de diarylméthanols suscite un fort intérêt, car les diarylméthanols, et leurs dérivés, énantiopurs sont des intermédiaires importants dans la formation de composés biologiquement actifs (Figure 3.1).113 Ainsi, dans le but d’accéder à des diarylméthanols pentafluorosulfanylés énantioenrichis, nous avons exploré le développement d’une réaction d’arylation 1,2 énantiosélective. Les conditions reportées par Yamamoto et Miyaura ont été utilisées comme point de départ de l’optimisation.120 En

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effet, dans leur système catalysé au ruthénium utilisant le (R,R)-Me-BIPAM (3.43; Figure 3.2)121 comme ligand chiral, des aldéhydes portant des substituants électroattracteurs, comme les groupements nitro et trifluorométhyle, ont pu être employés avec succès. Les premiers essais ont rapidement montré que le 4-pentafluorothiobenzaldéhyde (3.1) et son analogue substitué en position 3 (3.22) se comportent différemment. Les deux substrats furent donc optimisés séparément.

Figure 3.2. Ligand phosphoramidite bidentate : (R,R)-Me-BIPAM.

Dans un premier temps, l’arylation 1,2 énantiosélective a été optimisée avec le 4- pentafluorothiobenzaldéhyde (3.1) et l’acide phénylboronique. Dans les conditions de Yamamoto et Miyaura,120 le diarylméthanol désiré (S)-3.2 a été isolé avec un rendement de seulement 25 %, mais un excès énantiomérique (ee) de 81 % (Tableau 3.2, entrée 1). La configuration absolue du carbone asymétrique de 3.2 a été assignée comme (S) en se basant sur les résultats de Yamamoto et Miyaura120 puis a été confirmée par analyse cristallographique à rayons X du produit (R)-3.8 (Figure 3.3).122 Les excès énantiomériques ont été déterminés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC).

121 _{Pour la synthèse du ligand, voir : (a) Matsunaga, S.; Das, J.; Roels, J.; Vogl, E. M.; Yamamoto, N.; Iida,}

T.; Yamaguchi, K.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2252-2260 ; (b) Kurihara, K.; Sugishita, N.; Oshita, K.; Piao, D.; Yamamoto, Y.; Miyaura, N. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 428-435.

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Figure 3.3. Structure cristallographique de (R)-3.8.

En changeant le ratio de solvants de toluène/H2O 5/1 (entrée 1) à 4/1 (entrée 2), une hausse

significative du rendement et de l’excès énantiomérique a été observée. Augmenter la température de la réaction à 110 °C a permis une augmentation du rendement de 58 à 72 %, mais ce, au détriment de l’excès énantiomérique (entrée 3). Un changement de source de ruthénium pour RuCl2(PPh3)3 (entrée 4) ou de solvant pour un mélange dichloroéthane/H2O

(4/1) (entrée 5) entraînent tous deux une baisse de rendement bien que les excès énantiomériques restent similaires. Ensuite, les quantités d’acide phénylboronique et de carbonate de potassium ont été optimisées (entrées 6 à 9). Les meilleurs résultats, en termes de rendement (90 %) et d’énantiosélectivité (91 %), sont obtenus lorsque 3,0 équivalents d’acide boronique et 2,0 équivalents de base sont utilisés (entrée 9). L’emploi d’autres bases, dont trois exemples sont reportés (entrées 10 à 12), entraîne une chute de rendement sans grand effet sur l’excès énantiomérique. Enfin, bien que les résultats obtenus soient similaires entre les conditions entrées 9 et 13 dans le cas de l’acide phénylboronique, il a été remarqué que l’utilisation d’une charge catalytique plus élevée était fortement bénéfique lorsque des acides boroniques plus pauvres en électrons étaient employés. Les conditions de l’entrée 13 ont donc été conservées pour l’étude de l’étendue de la réaction.

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Tableau 3.2. Optimisation de l’arylation 1,2 asymétrique du 4-

pentafluorothiobenzaldéhyde par l’acide phénylboronique, résultats sélectionnés.

Entrée PhB(OH)2

(équiv.) Base (équiv.)

Rendement isolé (%) ee (%) a 1b 1,5 K2CO3 (1,0) 25 81 2 1,5 K2CO3 (1,0) 58 94 3c 1,5 K2CO3 (1,0) 72 88 4d 1,5 K2CO3 (1,0) 41 92 5e 1,5 K2CO3 (1,0) 28 86 6 1,5 K2CO3 (1,5) 15 90 7 1,5 K2CO3 (0,5) 25 83 8 3,0 K2CO3 (1,0) 55 92 9 3,0 K2CO3 (2,0) 90 91 10 3,0 KHCO3 (2,0) 58 87 11 3,0 Na2CO3 (2,0) 69 88 12 3,0 Cs2CO3 (2,0) 47 87 13f 3,0 K2CO3 (2,0) 85 95 a

Déterminé par HPLC chirale.

b

Le solvant est toluène/H2O (5/1).

c

Réaction effectuée à 110 °C.

d

Le catalyseur est RuCl2(PPh3)3 (2 % mol) avec 4,4 % mol de (R,R)-Me-BIPAM.

e

Le solvant est 1,2-dichloroéthane/H2O (4/1).

f

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Différents acides boroniques furent donc engagés dans les conditions réactionnelles de l’entrée 13 (Tableau 3.2) avec le 4-pentafluorothiobenzaldéhyde 3.1 (Schéma 3.6). Dans un premier temps, des dérivés de l’acide phénylboronique portant divers substituants en position 4 ont été utilisés. Les groupements alkyle, méthoxy, phényl ou chlore sont tolérés et les diarylméthanols désirés (S)-3.2 à (S)-3.4 et (S)-3.6 à (R)-3.8 sont obtenus avec des rendements de 77 à 94 % et des excès énantiomériques de 86 à 91 %. En revanche, la présence d’un groupement hydroxyméthyle semble inhiber la réaction puisqu’aucun produit désiré (S)-3.5 n’a pu être détecté par analyse RMN du mélange réactionnel brut malgré la présence de nombreux sous-produits qui n’ont pas pu être isolés et identifiés. Aussi, l’utilisation d’un acide boronique comportant un substituant ester éthylique ne permet la formation du diarylméthanol voulu (S)-3.10 qu’à 18 % avec un excès énantiomérique de 52 %. Dans le cas des acides phénylboroniques substitués en position 3, les résultats montrent des tendances similaires. En effet, la présence d’un groupement méthyle ou d’un atome de chlore entraînent la synthèse de (R)-3.11 et (R)-3.13 avec des rendements et excès énantiomériques semblables à ceux de leurs analogues portant ces substituants en position 4 (S)-3.3 et (R)-3.8. L’utilisation de l’acide 3-méthoxyphénylboronique fournit le diarylméthanol (R)-3.12 avec un rendement de 80 %, mais une légère chute de l’excès énantiomérique est observée (79 % ee). Lorsque des substituants plus électroattracteurs sont placés sur le dérivé d’acide phénylboronique, comme un groupement trifluorométhyle, une forte baisse du rendement et de l’énantiosélectivité sont observées. En effet, (R)-3.14 est formé à 52 % avec un ee de 41 %. De même, la présence d’un groupe nitro ne permet pas l’obtention du diarylméthanol désiré (R)-3.15. Ces résultats peuvent s’expliquer par une plus faible conversion, dans le cas de l’acide 3-trifluorométhylphénylboronique, et par la présence d’une réaction d’oxydation du diarylméthanol nitré ou trifluorométhylé désiré en la diarylméthanone correspondante (3.44). Celle-ci serait simultanée avec la réaction de réduction du benzaldéhyde 3.1 en l’alcool 4-pentafluorosulfanylbenzylique (3.45). Il s’agirait probablement d’une réaction de Meerwein–Ponndorf–Verley catalysée au ruthénium (Schéma 3.7).123,124

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Schéma 3.6. Arylation 1,2 énantiosélective du 4-pentafluorothiobenzaldéhyde avec différents acides boroniques.

Les dérivés de l’acide phénylboronique substitués en position 2 sont mal tolérés dans ce système. En effet, lorsqu’un groupement méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de

(a) Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Takehara, J.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-7563; (b) Noyori, R.; Hashiguchi, S. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97-102.

124

Pour des études sur le mécanisme de réactions de transfert d’hydrogène catalysées au ruthénium, voir : (a) Laxmi, Y. R. S.; Bäckvall, J.-E. Chem. Commun. 2000, 611-612; (b) Samec, J. S.; Bäckvall, J.-E.; Andersson, P. G. Brandt, P. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 237-248.

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fluor est placé en position ortho du cycle benzénique de l’acide boronique, les diarylméthanols correspondants (R)-3.16 à (R)-3.19 sont formés avec des rendements ne dépassant pas 31 % et des excès énantiomériques compris entre 6 et 58 %. Les meilleurs résultats sont obtenus pour le substituant le plus petit, l’atome de fluor, ce qui suggère que l’encombrement stérique de l’acide boronique utilisé joue un rôle important sur la conversion et la sélectivité de la réaction. Le faible rendement et l’excès énantiomérique obtenus lors de la synthèse de (R)-3.21 avec l’acide 1-naphtylboronique semblent confirmer cette hypothèse. Enfin, l’acide 3-thiénylboronique a pu être utilisé comme réactif et l’hétéroaryl(aryl)méthanol attendu (R)-3.20 est synthétisé avec un rendement de 20 % et un faible excès énantiomérique de 23 %. Il est intéressant de noter que dans ces conditions, similairement au système pallado-catalysé précédent, les acides boroniques hétéroaromatiques azotés ne sont pas tolérés et aucun produit ne se forme lors de l’utilisation de l’acide 6-bromo-3-pyridinylboronique.

Schéma 3.7. Arylation 1,2 asymétrique et réaction de Meerwein–Ponndorf–Verley.

Par la suite, la réaction d’arylation 1,2 énantiosélective entre le 3- pentafluorothiobenzaldéhyde 3.22 et l’acide phénylboronique a été étudiée. Des résultats sélectionnés de cette optimisation sont présentés dans le Schéma 3.8. Dans les conditions originales décrites par Yamamoto et Miyaura,120 le diarylméthanol pentafluorosulfanylé (S)-3.23 est obtenu avec un rendement de 30 % et un excès énantiomérique de 78 %. En changeant le ratio de solvants de toluène/H2O de 5/1 à 4/1, une légère amélioration de

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Schéma 3.8. Optimisation de l’arylation 1,2 asymétrique du 3-

pentafluorothiobenzaldéhyde par l’acide phénylboronique, résultats sélectionnés.

Allonger le temps de réaction n’entraîne pas d’augmentation de la conversion. Cependant, lorsque la réaction est effectuée à 110 °C, la conversion est plus élevée, mais le rendement de (S)-3.23 n’est pas affecté. En effet, la formation de la cétone 3.46116,125 et de l’alcool benzylique 3.45 est observée. Ces produits sont supposés provenir d’une réaction de

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Meerwein–Ponndorf–Verley catalysée au ruthénium.123,124 Dans le but de limiter la formation de ces produits secondaires, de nombreuses conditions réactionnelles ont été testées. Il a été remarqué que plus la température est élevée plus la formation de 3.45 et 3.46 est favorisée (jusqu’à 30 % de chaque produit est obtenu en seulement 2 h de réaction à 140 °C). C’est pourquoi, la température a été conservée à 80 °C pour le reste de l’optimisation. Aussi, l’utilisation d’une base plus faible, comme le phosphate de potassium ou le fluorure de potassium, entraîne une diminution de cette réaction secondaire. Cependant, celle-ci s’accompagne d’une baisse de rendement. Avec le carbonate de potassium et à 80 °C, seules quelques traces de l’alcool benzylique 3.45 et de la cétone 3.46 sont détectables. Une hausse du nombre d’équivalents d’acide boronique et de base, ainsi que de la charge catalytique en catalyseur et en ligand, a permis de favoriser l’obtention du diarylméthanol désiré sans augmenter la réaction secondaire de Meerwein–Ponndorf– Verley. Ainsi, les conditions réactionnelles optimales sont atteintes lorsque 4,0 équivalents d’acide boronique, 2,7 équivalents de carbonate de potassium, 3,0 % mol de catalyseur de ruthénium et 6,6 % mol du ligand chiral sont utilisés. Dans ce cas, le diarylméthanol (S)- 3.23 est formé à 83 % avec un excès énantiomérique de 91 %.

L’étendue de la réaction a ensuite été étudiée en engageant divers acides boroniques aromatiques dans l’arylation 1,2 énantiosélective du 3-pentafluorothiobenzaldéhyde 3.22 (Schéma 3.9). D’une manière générale, les diarylméthanols portant un groupement SF5 en

méta sont obtenus avec des résultats légèrement inférieurs à leurs analogues subsitués en para (Schéma 3.6). Les dérivés de l’acide phénylboronique substitués en position 4 portant

un groupement alkyle, méthoxy, phényle ou un atome de chlore peuvent tous être employés avec succès. Les diarylméthanols désirés sont obtenus avec des rendements allant de 71 à 87 % et des excès énantiomériques compris entre 84 et 98 %. Comme précédemment, les acides boroniques portant des substituants électroattracteurs, tels qu’un groupement trifluorométhyle ou ester éthylique, sont mal tolérés, peu importe leur position, et une chute du rendement (15 – 23 %) et de l’énantiosélectivité (21 – 62 % ee) est observée pour les diarylméthanols (S)-3.30, (S)-3.31 et (S)-3.35. Les substituants méthyle, méthoxy et chlore placés sur l’acide boronique en position 3 donnent les produits désirés (S)-3.32 à (R)-3.34 avec des rendements de 73 à 81 % et des excès énantiomériques d’environ 90 %.

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Schéma 3.9. Arylation 1,2 énantiosélective du 3-pentafluorothiobenzaldéhyde avec différents acides boroniques.

Puisque les résultats obtenus lors de l’arylation 1,2 énantiosélective du 3- pentafluorothiobenzaldéhyde (3.22) sont similaires à ceux de leurs analogues portant le groupement SF5 en position 4, il est attendu que les acides boroniques encombrés

stériquement ne permettent pas d’obtenir les diarylméthanols désirés avec des rendements et énantiosélectivités élevés. En effet, le diarylméthanol portant un atome de fluor en positon ortho (R)-3.40 n’est obtenu qu’avec 25 % de rendement et un excès énantiomérique

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de 67 %. De même, l’utilisation de l’acide 1-naphtylboronique entraîne la formation du composé désiré (R)-3.42 à seulement 36 % et 43 % ee. Enfin, l’acide 3-thiénylboronique donne des résultats similaires.

La réaction semble s’effectuer par le biais d’un cycle catalytique incluant une étape de transmétallation de Ru–Cl (ou Ru–OH) avec l’acide arylboronique suivie de l’insertion du groupement aryle dans la liaison carbone–oxygène de l’aldéhyde et de l’hydrolyse du lien Ru–O résultant.120,126 Cependant, à ce jour, il est difficile de proposer un modèle pour la stéréoinduction en vue des données limitées sur la structure des complexes de ruthénium avec le (R,R)-Me-BIPAM.127 Néanmoins, des tendances informatives ont pu être tirées des résultats présentés précédemment. En effet, l’utilisation du 3-pentafluorothiobenzaldéhyde (3.22) est globalement moins avantageuse que son analogue substitué en position 4 (3.1). En effet, les rendements sont toujours légèrement inférieurs en employant le premier plutôt que le second, et ce, même avec un nombre d’équivalents d’acide boronique et de base supérieur. Les excès énantiomériques sont aussi moins élevés de manière générale lorsque le groupement pentafluorosulfanyle est en position 3. Cet effet serait dû à une coordination moins efficace entre l’atome d’oxygène de l’aldéhyde et le catalyseur de ruthénium à cause de l’encombrement stérique autour du carbonyle créé par la présence du volumineux groupement SF5 en position méta et non en position para. Afin de supporter cette

hypothèse, deux benzaldéhydes analogues au composé 3.22 : le 3- trifluorométhylbenzaldéhyde 3.47 et le 3-tert-butylbenzaldéhyde 3.48 ont été engagés dans la réaction d’arylation 1,2 énantiosélective en utilisant l’acide phénylboronique (Schéma 3.10).128 Le diarylméthanol trifluorométhylé désiré (S)-3.49 a été synthétisé avec 94 % de rendement et 95 % d’excès énantiomérique tandis que son analogue tert-butylé (S)-3.50 a

126 _{(a) Yamamoto, Y.; Shirai, T.; Watanabe, M.; Kurihara, K.; Miyaura, M. Molecules 2011, 16, 5020-5034;}

(b) Yamamoto, Y.; Yohda, M.; Shirai, T.; Ito; H. Miyaura, N. Chem. Asian J. 2012, 7, 2446-2449; (c) Yohda, M.; Yamamoto, Y. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 10874-10880; (d) Yohda, M.; Yamamoto, Y. Tetrahedron:

Asymmetry 2015, 26, 1430-1435.

127 _{Quelques experiences RMN ont été effectuées sur le complexe [RuCl}

2(PPh3)((R,R)-Me-BIPAM)], voir :

Yamamoto, Y.; Shirai, T.; Miyaura, N. Chem. Commun. 2012, 48, 2803-2805.

128

Pour une étude comparative d’isostères du groupement tert-butyle (incluant le groupe SF5) en chimie

médicinale, voir : Westphal, M. V.; Wolfstädter, B. T.; Plancher, J.-M.; Gatfield, J.; Carreira, E. M.

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été obtenu avec un rendement plus faible (82 %) et un excès énantiomérique de 91 %. La même transformation utilisant le 3-pentafluorothiobenzaldéhyde 3.22 comme substrat avait formé le diarylméthanol (S)-3.23 avec 83 % de rendement et 91 % ee (Schéma 3.9).

Schéma 3.10. Arylation 1,2 énantiosélective des 3-trifluorométhyl et 3-tert- butylbenzaldéhydes avec l’acide phénylboronique.

En comparant la nature électronique des substituants employés ainsi que leur encombrement stérique, une moins forte coordination de l’aldéhyde pentafluorosulfanylé en position 3, 3.22, à l’atome de ruthénium du catalyseur pour des raisons stériques semble expliquer la différence de rendement observée par rapport à l’emploi du 4- pentafluorothiobenzaldéhyde comme substrat. En effet, les groupements CF3 et SF5 sont

tous deux électroattracteurs, tandis que le substituant tert-butyle est électrodonneur. De plus, le groupement pentafluorosulfanyle est plus volumineux qu’un trifluorométhyle, mais moins qu’un t-Bu. Pourtant (S)-3.49 est obtenu avec un rendement de 94 % et un excès énantiomérique de 95 % tandis que les diarylméthanols pentafluorosulfanylé (S)-3.23 et

91

Du point de vue de l’acide boronique, le déplacement d’un substituant depuis la position para, où l’encombrement stérique ne paraît pas jouer un grand rôle (comparer (S)-3.3 et (S)- 3.4 du Schéma 3.6 par exemple), à la position ortho nuit au rendement et à l’énantiosélectivité (comparer (S)-3.3 et (R)-3.16 du Schéma 3.6 par exemple). Ici, l’effet semble purement stérique puisque l’acide boronique portant le plus petit substituant (l’atome de fluor), qui est pourtant le plus électroattracteur, a donné les meilleurs résultats. Aussi, une diminution de la conversion est observée lors de la présence de groupements fortement électroattracteurs (CF3, CO2Et ou NO2) sur l’acide boronique. Dans ce cas, une

réaction compétitive de Meerwein–Ponndorf–Verley catalysée au ruthénium a lieu et résulte en la dégradation du diarylméthanol désiré et de l’aldéhyde de départ.123,124 Malgré les tentatives de limitation de cette réaction secondaire en gardant la température à 80 °C, jusqu’à 20 % de produits secondaires sont observés lorsque l’acide boronique est pauvre en électrons.

Dans l’intérêt de démontrer l’utilité synthétique potentielle des nouveaux diarylméthanols pentafluorosulfanylés ainsi générés, les composés 3.2 et (S)-3.2 ont été convertis en analogues de la L-Clopérastine (Figure 3.1), un antitussif (Schéma 3.11).113 Les composés 3.51 et (S)-3.51 sont obtenus avec 69 et 36 % de rendement respectivement sans érosion de l’excès énantiomérique lors de l’utilisation du composé énantioenrichi.

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Schéma 3.11. Synthèse des analogues pentafluorosulfanylés racémique et énantioenrichi de la L-Clopérastine.

Ainsi, l’utilisation d’un catalyseur de ruthénium et du (R,R)-Me-BIPAM comme ligand chiral permet la formation de diarylméthanols pentafluorosulfanylés énantioenrichis avec de bons rendements (jusqu’à 94 %) et énantiosélectivités (jusqu’à 98 % ee). Ce système semble cependant très sensible à l’encombrement stérique et à la présence de substituants électroattracteurs sur l’acide arylboronique utilisé.

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3.3. Partie expérimentale