Quando um determinado hóspede é pouco solúvel em água, torna-se necessário modificar o processo de inclusão pois não é possível uma simples co-precipitação. Uma estratégia amplamente conhecida consiste no recurso a co-solventes, e foi também utilizada neste trabalho para a preparação de complexos com p-HB, PrO1 e PrO2. O recurso à formação de sais é outra forma de contornar o problema da solubilidade, descrita por vários autores em publicações recentes. No presente trabalho, os compostos PN3 e Nimed foram transformados em sais sódicos tendo-se verificado que este processo é favorável à inclusão. O modelo teórico destas moléculas na forma aniónica permite compreender o fenómeno. A formação de sais leva à modificação da conformação destas moléculas que deixam de estar dobradas sobre si para adoptarem uma forma distendida adequada à inclusão. Assim, combinando resultados teóricos e experimentais, mostrou-se
como a formação de sais permite modificar não só a solubilidade de um composto como também a sua geometria. Este recurso pode vir a ser muito útil na obtenção de novos complexos de inclusão.
O Ompz é um composto sensível ao calor e à luz. Sendo pouco solúvel em água, seria útil o recurso a co-solventes orgânicos, mas em soluções aquosas mistas observou-se tendência para uma mais rápida degradação. Adicionalmente, o contacto prolongado com a água, mesmo sem total dissolução, resulta na hidrólise de um protão (uma vez que se trata de uma base fraca) que diminui a sua actividade farmacológica. Para se poder efectuar a sua inclusão, foi necessário alterar o pH da mistura aquosa para valores ligeiramente alcalinos. Foi possível, então, aumentar o tempo de agitação para promover o máximo de contacto com a β-CD. Mesmo assim, o composto resultante apresenta fraca interacção hóspede-hospedeiro. Em comparação, o precursor PrO2, de geometria e dimensão praticamente idênticas, forma um complexo muito estável. Este resultado demonstra a importância das condições do meio, nomeadamente, do pH, na estabilidade dos complexos. Note-se ainda que para promover as interacções entre a β-CD e o seu hóspede é importante que ambos se encontrem perfeitamente dissolvidos. Só assim se proporciona o encontro entre moléculas individualizadas. Assim, na complexação de organometálicos, completamente insolúveis em água, fez-se a agitação da solução aquosa de β-CD com uma solução orgânica de hóspede. Embora a interacção esteja limitada à interface líquido-líquido (usaram-se solventes imiscíveis), os resultados foram positivos.
Os complexos
Os primeiros sistemas estudados formaram complexos cristalinos cujas estruturas foram determinadas por cristalografia de raios-X. Tanto 2β-CD·4p-HB como 2β-CD·S-Ibu apresentam estruturas em canal, embora com grupos de simetria diferentes (P1 e C2, respectivamente). Na estrutura de 2β-CD·4p-HB as moléculas de p-HB formam dímeros que se organizam em duas cadeias antiparalelas e infinitas pela formação de ligações de hidrogénio, tal como foi observado para os cristais de p-HB puro. Deste modo, é o hóspede que vai servir de molde às ciclodextrinas. Estas organizam-se em dímeros que se alinham em torno das fiadas de p-HB para formar canais.
Na estrutura de 2β-CD·S-Ibu nota-se um comportamento diferente. Na realidade, tanto o hóspede S-Ibu como o hospedeiro se adaptam mutuamente para formar uma estrutura nova. Os dímeros de S-Ibu presentes no composto puro são quebrados e estabelece-se uma nova interacção entre o seu grupo carbonilo e um dos hidroxilos primários da β-CD. A estrutura hospedeira também muda de um empacotamento em “espinha de arenque” para empacotamento em canal, pois só assim é criado o espaço necessário para acomodar o hóspede. A forma alongada de S-Ibu leva a que parte da molécula se estenda para cima e para baixo das orlas da β-CD o que seria incompatível com um empacotamento em “espinha de arenque”. O complexo 2β-CD·S-Ibu constitui
ainda um exemplo de estequiometria pouco comum e ilustra a dificuldade em prever este parâmetro. De facto, compostos similares ao S-Ibu formam complexos 2:2. Comparando a estrutura obtida com a de 2β-CD·2S-Flurbiprofeno, um composto da mesma família química do S-Ibuprofeno, pode observar-se que a estequiometria 2:2 é conseguida graças a um emparelhamento do hóspede em dímeros por interacções entre um dos anéis
aromáticos. Como o hóspede se estende para fora da cavidade dimérica formada por duas β-CDs o empacotamento é feito em camadas. Na estrutura de 2β-CD·S-Ibu não há dimerização do hóspede e a estrutura em canal é possível alternando uma ciclodextrina ocupada com outra não ocupada (caso contrário haveria sobreposição de átomos de duas moléculas de S-Ibu adjacentes, conforme foi descrito no cap. 3)
2 β-CD • S-Ibuprofeno
2 β-CD • 2 S-Flurbiprofeno
Foram encontrados outros exemplos de complexos de inclusão com estequiometrias 2:1 quando se poderia prever sistemas 2:2, com dímeros de hóspede tal como no complexo formado com o S-Flurbiprofeno. No capítulo 4, a inclusão de PN1 e PN2 originou complexos com duas moléculas de β-CD para uma de hóspede, de forma semelhante a 2β-CD·S-Ibu. A caracterização dos complexos 2β-CD·PN1 e 2β-CD·PN2 sugere igualmente que a estrutura destes seja semelhante à do cristal formado com S-Ibu.
O complexo formado com PrO1 (cap. 5) é ainda mais curioso, pois não só apresenta uma estequiometria de 2:1 como parece ter as ciclodextrinas empacotadas em “espinha de arenque”, como se observa nos cristal de hidrato de β-CD e de complexos de inclusão com hóspedes de pequenas dimensões. Normalmente, estes complexos apresentam estequiometria 1:1. Infelizmente, a estrutura do composto 2β-CD·PrO1 não pode ser determinada com rigor pois não se formaram cristais de tamanho adequado para estudos de difracção de raios X.
A maioria dos sistemas estudados apresenta estequiometria 1:1 com as moléculas de β-CD organizadas em canal. Este resultado está de acordo com os restantes estudos
feitos com ciclodextrinas. Na realidade, o empacotamento em canal é a forma mais vulgarmente observada nos complexos de inclusão com a β-CD.