5.1. La notion de mémoire immunitaire
Suite à l’activation des LT, ces derniers vont subir une phase d’expansion clonale et de différenciation en sous-population adaptée à l’agression que l’on appelle la phase de d’expansion. La phase d’expansion dure quelques jours (environ 96h) et
s’accompagne de modifications d’expression de certains récepteurs de surface. L’expression de CD62L et CCR7 diminue, alors que celle de CD44 et de récepteurs aux chimiokines augmentent et vont permettre aux LT CD4 de migrer vers leurs tissus cibles (Ahmed and Gray 1996). Une fois l’agent infectieux éliminé au niveau des tissus, une phase de contraction va se mettre en place. Durant cette phase, un grand nombre de LT CD4 va mourir pour ne laisser place qu’à une population dite mémoire, qui va entrer en quiescence en attendant une deuxième rencontre avec l’antigène : c’est ce qu’on appelle la mémoire immunologique (Figure 13) :
Figure 13 - Représentation des différentes phases durant une réponse immunitaire. Lors d’une réponse immunitaire, les lymphocytes T CD4 et CD8 vont s’activer dans le but d’éliminer le pathogène. Cette réponse immunitaire se déroule en 3 phases. Lors de la phase d’expansion, les LT spécifiques de peptides antigéniques vont s’amplifier de façon clonale pendant 96h : C’est la phase d’expansion. Lorsque le pathogène est éliminé, 90% des LT meurent durant la phase appelée phase de contraction, pour laisser place, dans la phase mémoire à un pool de LT mémoires capables de répondre plus rapidement et plus finement lors d’une réponse immunitaire secondaire. (Adapté de Kaech et al., 2002 nri et Oxenius et al., 2016 nri)
La différenciation des LT mémoires dépend du temps d’interaction du complexe TCR-CMH-II-peptide alors que l’avidité du TCR ne semble pas être impliquée. En effet, lors de la phase mémoire, des LT CD4 ayant des TCR de forte et faible avidité peuvent être retrouvés dans le lot de LT CD4 mémoires (Malherbe, Hausl et al. 2004). La génération de LT CD4 présentant deux TCR transgéniques (LLO118 et LLO56) spécifiques d’un peptide de Listeria monocytogenes a pu mettre en évidence le rôle primordial du temps de dissociation du complexe TCR-CMH-II-peptide dans la mise en place de la réponse immunitaire mémoire, et qu’un long temps de dissociation entre le TCR et le complexe CMH-II-peptide allait générer préférentiellement des LT mémoires. Le travail de Weber et collaborateurs a pu mettre en évidence que, pour un même peptide, les deux TCR (qui présentent seulement quelques acides aminés de
différence dans les régions CDR du TCR) déclenchent des réponses opposées. Les CD4 LLO118 permettent une réponse primaire augmentée alors que les CD4 LL56 permettent de monter une réponse secondaire plus efficace (Weber, Li et al. 2012). En plus du signal TCR, la mise en place de la mémoire immunitaire nécessite l’interaction avec des molécules de co-stimulation CD40L et CD28 avec CD40 et CD80/86 exprimés sur les CPA (Grewal, Xu et al. 1995, Pagan, Pepper et al. 2012).
5.2. La mémoire lymphocytaire.
Les LT CD4 mémoires peuvent être subdivisés en fonction de leurs capacités de réponses lors de réponses secondaires, en fonction de leur distribution dans les tissus, leurs capacités migratoires et des différents lignages. Au départ, les LT CD4 mémoires ont été divisés en deux sous-types par Sallusto et collaborateurs : les T centraux mémoires (Tcm) et les T effecteurs mémoires (Tem) (Sallusto, Lenig et al. 1999). De nos jours d’autres populations de LT mémoires ont été décrites, il s’agit des LT résidants mémoires (Trm) et des LT CD8 virtuels mémoires. Ces populations cellulaires sont identifiables grâce à une combinaison de molécules de surface et possèdent des fonctions spécifiques que nous allons aborder par la suite. En plus de cette signature phénotypique, les LT CD4 mémoires possèdent une capacité de survie accrue en présence d’IL-7, d’IL-2 ou d’IL-15 et aux signaux initiés par les CPA, comme par exemple l’interaction OX40-OX40L qui promeut la mémoire en condition Th2 (Soroosh, Ine et al. 2006, Dooms, Wolslegel et al. 2007, Purton, Tan et al. 2007)
5.2.1. Différences entre Tcm et Tem.
Les Tcm sont caractérisés par l’expression des marqueurs CD44, CD62L et CCR7 (CD44high, CD62Lhigh, CCR7+), et sont capables de re-circuler entre les organes
lymphoïdes secondaires via le réseau sanguin grâce à l’expression des marqueurs de « homing » CCR7 et CD62L et servent de deuxième ligne de défense lors d’infections. Comme ces cellules ont déjà été au contact d’un antigène pour lequel ils sont spécifiques, ils ont la capacité de proliférer plus rapidement que des LT naïfs spécifiques du même antigène afin de répondre de façon plus fine lors d’une réinfection. Contrairement aux TEM, ils n’ont pas la capacité de produire des cytokines pro-inflammatoires car les locus des gènes sont hypo-acétylés, donc non permissifs
pour la transcription. En revanche, après activation, ils sont capables de produire de grandes quantités d’IL-2 qui va permettre leur prolifération. Etant localisés dans les organes lymphoïdes secondaires, certains TCM exprimant CXCR5 vont pouvoir apporter de l’aide aux lymphocytes B mais peuvent aussi migrer au niveau de la zone d’infection où, en fonction des cytokines pro-inflammatoires produites localement, ils pourront se différencier en cellules effectrices adaptées à l’infection. Les Tem sont eux localisés préférentiellement dans la rate et peuvent rejoindre les tissus non- lymphoïdes où ils vont être capables de produire très rapidement des cytokines pro- inflammatoires comme l’IFN-g ou l’IL-4 grâce à l’expression du programme transcriptionnel des différents lignages de LT. Ils circulent via les réseaux sanguins et lymphatiques et n’expriment que peu les marqueurs CD62L, CCR7 mais expriment CD44. Enfin, ces cellules ont des capacités moindres à proliférer comparé aux TCM (Crotty, Johnston et al. 2010).
5.2.2. Mémoire au sein des tissus : rôles des Trm
Initialement découverts dans les LT CD8 grâce à l’expression de CD103, Les Trm n’expriment ni CD62L, ni CCR7 et d’un point de vue moléculaire, ces cellules, doivent réprimer l’expression des FT de type T-box tels qu’Eomes et T-bet afin de devenir des Trm (Mackay, Wynne-Jones et al. 2015). Ces cellules mémoires résident dans les tissus non-lymphoïdes et sont retrouvées en abondance dans la peau et les muqueuses où ils vont permettre une réponse immédiate en cas de réinfections (Turner, Bickham et al. 2014). Dans les LT CD8, les Trm sont caractérisés par l’expression des molécules d’adhésion CD69 et CD103 qui facilitent leur rétention dans l’épithélium. Alors que les LT CD8 sont localisés au niveau intra-épithélial, les CD4 Trm sont eux localisés au niveau des sous-muqueuses et dans le derme (Gebhardt, Whitney et al. 2011, Yang, Yu et al. 2011). Récemment cette propriété non-migratoire des Trm a été remise en question car des Trm sont également présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires, partagent des marqueurs identiques aux Trm et sont issus des tissus non-lymphoïdes (Ugur, Schulz et al. 2014, Beura, Wijeyesinghe et al. 2018) .
5.2.3. Lymphocytes T Mémoires virtuels : des lymphocytes mémoires sans expérience
Ces Lymphocytes T CD8 mémoires (LT CD8 VM) ont été observés pour la première fois dans des souris axéniques et n’ayant jamais été en contact avec des antigènes exogènes (Haluszczak, Akue et al. 2009). Il en existe deux sortes, les « Innate memory T cells » qui se développent dans le thymus sous l’influence thymocytes bystander qui expriment le FT PLZF et qui produisent de l’IL-4 nécessaire pour l’expression d’Eomes et l’expansion de ces cellules, et les « Virtual Memory CD8 T cells » qui eux se développent dans le thymus et en périphérie (White, Cross et al. 2017). La présence de signaux cytokiniques particuliers permettent à ces cellules de proliférer et d’acquérir le même phénotype que des cellules activées (CD44HighCD122HighCD49dlow). De façon
intéressante, l’IL-15 semble nécessaire au développement des LT CD8 VM et l’expression du FT Eomes semble être l’un des FT clés du lignage (White, Cross et al. 2016). D’autres cytokines comme l’IL-4 ou les Interférons de type 1 permettent aux LT CD8 VM de s’expandre dans le thymus et en périphérie (Haluszczak, Akue et al. 2009, Weinreich, Odumade et al. 2010 , Martinet, Tonon et al. 2015). D’un point de vue fonctionnel, ces cellules sont capables de produire, et ce, de façon indépendante de l’antigène, de grandes quantités d’IFN-g et possèdent des fonctions cytotoxiques qui permettent d’établir une première ligne de défense et préparer un environnement pro- Th1.