3. Plan d’actions
3.4 Encourager un usage (plus) rationnel de la voiture
3.4.2 Développer et améliorer l’offre des autres modes de
O álcool pode atuar como um cofator cancerígeno solubilizando outras
substâncias cancerígenas, como as encontrados no tabaco. Como também o
seu metabólito acetaldeído pode atuar diretamente como um agente
cancerígeno por ser um componente altamente reativo e tóxico, capaz de
reparação de DNA que provocam mutações genéticas. O acetaldeído é o
primeiro produto do metabolismo do etanol e o principal carcinógeno envolvido
no câncer relacionado ao uso de álcool. O etanol é oxidado para acetaldeído
por vários caminhos e que a álcool desidrogenase desempenha o papel
principal nesse processo (GARCIA et al. 2010).
A biotransformação de xenobióticos (substâncias estranhas ao nosso
organismo como o álcool) consiste no processo de conversão lipofílica para
hidrofílica. Quando essas substâncias se tornam hidrofílicas, elas podem ser
excretadas facilmente através da urina. Essa reação é catalisada por várias
enzimas através da hidrólise, redução e oxidação. O mecanismo da
metabolização ou biotransformação do álcool (Figura 10) se inicia com a
oxidação para aldeídos pela álcooldesidrogenase (ADH), que é oxidado
posteriormente, para ácido acético pela aldeído desidrogenase (ALDH).
Figura 10 - Oxidação do álcool pelas enzimas ADH e ALDH.
(Adaptados de PARKINSON e OGILVIE, 2008).
A mucosa bucal não é o principal local para a degradação do álcool, mas
alguma quantidade é absorvida e metabolizada em nível tecidual durante a
deglutição. O álcool é convertido pela enzima álcool desidrogenase (ADH) em
acetaldeído, e este em acetato pela enzima aldeído desidrogenase (ALDH)
(Figura 11). Posteriormente, o acetato chega até diferentes partes do
organismo, onde pode ser utilizado para produzir energia ou outras moléculas
promoveria uma maior produção de acetaldeído, pois permite um maior
acúmulo microbiano em que algumas bactérias conseguem degradar o álcool
para acetaldeído (HOMANN et al., 2006).
A capacidade individual de metabolizar o álcool para acetaldeído é
determinada principalmente pelos genes que codificam as enzimas ADH. O
acúmulo de acetaldeído pode ser devido a um aumento da atividade da ADH
conferida por polimorfismos presentes nessa enzima (CHANG, STRAIF E
GUHA et al. 2012).
Figura 11 - Via metabólica do etanol na Carcinogênese de Cabeça e Pescoço
(Adaptado de CHANG, STRAIF e GUHA, 2012).
A família de ADH é composta por sete isoenzimas que são codificadas
por diferentes genes, sendo elas distribuídas em 5 classes. (Classe I: ADH1A,
AD1B, AD1C; Classe II: ADH4; Classe III: ADH5; Classe IV: ADH7; Classe V:
ADH6). Todos os genes ADH estão localizados no braço longo do cromossomo
arginina pra histidina no aminoácido 48 (R48H) resulta em haplótipos com
diferentes taxas de metabolização. A ADH1B é expressa principalmente nas
glândulas suprarrenais e no fígado (BOEING et al, 2002).
Em 1968, Wartburg e Schuerch descreveram uma ADH atípica em
fígados humanos, a diferença observada foi a atividade da enima com pH 10,8
e pH 8,8. Em 1975, Stamatoyannopoulos e colaboradores encontraram uma
frequência de 85% para a isoforma atípica do ADH1B em japoneses através da
migração mais rápida durante eletroforese. Essa variante tinha seis vezes mais
atividade no pH 8,8 levando a conclusão de que os japoneses tinham mais
sensibilidade ao álcool devido ao aumento da formação de acetaldeído pela
isoforma atípica de ADH1B. Em 1984, Jornvall e colaboradores mostraram que
as formas típica e atípica de ADH1B se diferenciam somente por um único
aminoácido substituído no éxon 3 do gene numa posição em que o grupo
pirofosfato se liga na coenzima NAD(H), em que a forma típica contém arginina
no aminoácido 48 e a forma atípica contém histidina no aminoácido 48.
O fígado é um dos principais prejudicados pelo consumo de álcool, que
provoca determinados tipos de esteatoses, cirroses e hepatites. Estando o
fígado incapacitado de depurar toxinas, estas se manteriam no sangue e
poderiam afetar outros tecidos a distância, por exemplo, a mucosa bucal.
Existe ainda a possibilidade de uma menor disponibilização de vitaminas, pois
essas são processadas no fígado (CARRARD et al, 2007).
Estudos realizados em diferentes populações dos Estados Unidos, Ásia
e Europa (Tabela 2) demonstram um aumento do risco para desenvolvimento
GARFINKEL, 1990; CHYOU et al., 1995; KJAERHEIM et al., 1998; MURATA
et al., 1996; BOEING H. et al.,2002).
Tabela 2 - Resumo dos artigos selecionados para revisão sistemática com dados relevantes
dos estudos de caso-controle.
Referência País Ano
Nº de casos cabeça/ pescoço Nº de casos Cavidade oral/orofaringe Nº de controles Metodologia utilizada Asakage Japão 2007 96 53 642 PCR/RFLP Hashibe Europa e América Latina 2008 3800 1790 5200 PCR/Taqman Garcia Brasil 2010 207 157 244 PCR/RFLP Wei Texas 2010 1110 893 1129 PCR/RFLP Ji Coréia do Sul 2011 225 68 301 PCR/Taqman Chung Taiwan 2014 258 21 276 PCR/ Sequenom MassARRAY
Os valores para as frequências genotípicas variaram principalmente
entre as populações caucasianas e asiáticas. O genótipo GG variou de 13, 3%
para população asiática a 95,4% para caucasianos. Em relação ao genótipo
heterozigoto GA a frequência oi de 38,7% a 4,6%, sendo a menor frequência
na população caucasiana e a maior na população asiática. O estudo feito com
a população brasileira de Garcia, os padrões de frequências seguem o mesmo
dos achados na população caucasiana. O genótipo AA é mais frequente na
população asiática (60,1%) quando comparado aos estudos com população
A variante rs1229984 (ADH1B) A/A é conhecida por metabolizar o etanol
40 vezes mais rápido do que o rs1229984 comum (ADH1B) G/G, fornecendo
suporte para erradicação mais rápida de etanol e, portanto, menor exposição, o
que pode explicar ser fator protetivo (GARCIA et al., 2010). O álcool
metabolizado rapidamente para acetaldeído, esta relacionado a diminuição de
seu consumo, justamente por aumentar a quantidade de acetaldeído sistémico
que pode causar sintomas adversos, tais como náuseas, rubor facial e
aumento de frequência cardíaca (IARC., 2011).
Essa relação de rubor facial e aumento da frequência cardíaca é
conhecida como efeito Bohr e representa um fator crucial para a maior
descarga de oxigênio pela hemoglobina. Ela ocorre devido a presença de
níveis mais altos de CO2 e prótons (H+) nos capilares de tecidos em
metabolismo ativo promovendo a liberação de O2 da hemoglobina, o efeito
recíproco também ocorre nos capilares dos alvéolos do pulmão, a alta
concentração de O2 libera CO2 e H+ da hemoglobina. Essa intensificação na
liberação de oxigênio pela hemoglobina em razão de maior acúmulo de
coprodutos do metabolismo tecidual, assim como maior produção de calor por
unidade de músculo levam à maior vasodilatação das arteríolas que irrigam os
músculos ativos aumentando a perfusão sanguínea muscular (PRADO, DIAS E
TROMBETTA, 2006).
ADH1B pode influenciar também o consumo de álcool, podendo ser um
fator de risco para o desenvolvimento de dependência de álcool. Em que o
polimorfismo, leva ao rubor induzido pelo álcool através de mecanismos
moleculares que incluem acúmulo de acetaldeído e liberação de histamina.
dopaminérgica e do sistema límbico cortical, em que uma ampla gama de
neurotransmissores modulam pra a liberação desses fatores de recompensa
(MAYIELD, HARRIS e SCHUKUIT, 2008).
Tabela 3 - Frequências genotípicas da variante polimórfica ADH1B R48H em pacientes com
carcinoma de cabeça e pescoço e em controles sem câncer por estudo
Referência
Casos Controles
Resultados encontrados G/G G/A A/A G/G G/A A/A
Asakage
(2007) 19,8 29,2 51 1,8 34,7 60,1
Alelo GG mais prevalente no grupo casos que nos controles, aumenta o risco para câncer quando relacionado aos que consomem muito álcool.
Hashibe
(2008) 86,5 6,2 0,3 84 11 0,5
O modelo codominante foi significativamente associado ao menor risco para câncer nos três estudos que o artigo engloba, efeito protetor quando associado ao alto consumo de álcool.
Garcia
(2010) 94,2 5,8 - 87,3 11,9 0,8
Alelo AA foi associado com diminuição do risco para câncer (fator de proteção).
Wei
(2010) 95,4 4,6 - 95,2 4,6 0,2
Não houve associação entre os genótipos e o risco para câncer de cavidade oral e orofaringe.
Ji
(2011) 13,3 38,7 48 5 37,2 57,8
Alelo GG aumentou
significativamente o risco para câncer, principalmente para o grupo que consumiu elevada quantidade e com idade entre 45- 60 anos.
Chung
(2014) 27,2 30,4 42,4 9,6 42,5 47,9
Maior risco de câncer para indivíduos que possuem alelo GG e consomem álcool.
Assim como, as enzimas mutadas podem produzir níveis mais elevados
de acetaldeído, diminuindo o risco para dependência. As enzimas que
metabolizam o álcool mais rapidamente aumentam os níveis de acetaldeído,
que está relacionado a dores de cabeça, náuseas e rubor facial. O que faz com
que o individuo pare de ingerir o álcool mais rapidamente (WALL et al., 2005 e
JI et al., 2011).
Tendo em vista a alta mortalidade por câncer de cavidade oral e poucos
estudos relacionados aos polimorfismos nos genes que metabolizam o álcool, e
os seus mecanismos de ação, principalmente na população brasileira, que é
extremamente heterogênea. Este estudo torna-se relevante para traçar novas