Dépistage biologique.

2.2.1. L’âge maternel.

Dans le passé, il n’existait qu’un seul moyen de dépistage anténatal de la trisomie 21. Les patientes étaient simplement détectées après un prélèvement de liquide amniotique (amniocentèse, choriocentèse c’est à dire un prélèvement de villosités choriales). Le risque était évalué en fonction de l’âge de la patiente ou des antécédents familiaux ayant donné lieu à la naissance d’un enfant trisomique. Le problème qui se posait alors était de placer un seuil adéquat à l’âge maternel permettant l’accès à ce diagnostic. L’âge gestationnel au moment du dépistage est important puisque l’on sait que 50% des diagnostics de trisomie 21 effectués sur un prélèvement de villosités choriales va interrompre spontanément la grossesse et que 25% des fœtus découverts après amniocentèses ne pourront poursuivre leur développement et seront également éliminés. En France, le seuil choisi a été celui de 38 ans (correspondant au risque de 1/250 d’avoir une grossesse associée à trisomie 21) (Hecht and Hook, 1994).

2.2.2. Au premier trimestre.

Si aujourd’hui en France, la loi fixe de manière très stricte les dates de prélèvements sanguins en vue du dépistage de la trisomie 21 (entre la 14ème et la 18ème SA), dans d’autres pays on accède au dépistage dès le premier trimestre par la mesure échographique de la clarté nucale combinée ou non au dosage des marqueurs sériques du premier trimestre, tels que la sous-unité β libre de l’hCG et de la Protéine A plasmatique associée à la grossesse (PAPP-A) (Muller et al., 2003).

- La sous-unité β de l’hCG.

Dès 1987, Bogart (Bogart et al., 1987) note une corrélation entre l’augmentation des concentrations sériques maternelles en hCG et les grossesses associées à une trisomie 21. En 1990, Macri (Macri et al., 1990) montre que l’utilisation de la fraction libre de la sous-unité β de l’hCG est un bon paramètre de dépistage de la trisomie 21 au premier trimestre surtout s’il est associé au dosage de la protéine PAPP-A.

- La PAPP-A.

La PAPP-A est une glycoprotéine hétérotétramérique. Elle circule dans le sang maternel à 99% sous forme d’un complexe lié avec le précurseur de la protéine basique majeure du polynucléaire éosinophile (ProMBP). Elle est synthétisée principalement par le syncytiotrophoblaste et la cellule déciduale (Kristensen et al., 1994). En cas de trisomie 21, il y aurait des anomalies de la glycosylation de cette molécule, associées à une perturbation de son transfert placentaire et de sa sécrétion ainsi qu’une diminution de sa stabilité, entraînant un effondrement des concentrations plasmatiques maternelles.

- Les tests combinés.

Le principal inconvénient des déductions faites à partir du dosage des marqueurs sériques (β hCG libre et PAPP-A), quand ils sont utilisés isolément, est un manque de discrimination individuel. Mais comme ces marqueurs varient de façon indépendante l’un par rapport à l’autre dans le risque de trisomie 21, leur association permet de dépister 60% de trisomie 21 pour un taux de faux positifs de 5%. Quant à l’association des facteurs: âge, clarté nucale et marqueurs sériques, elle permet de dépister 87% de trisomie 21 pour un taux d’amniocentèse limité à 5%.

2.2.3. Au deuxième trimestre. - L’α fœto-protéine (AFP).

En 1976 est mis en place en Grande-Bretagne un dépistage de masse des anomalies de fermeture du tube neural (Spina Bifida) grâce au dosage sérique maternel de l’AFP (α fœto-protéine) à partir de la 15ème SA. L’AFP synthétisée par le foie et l’intestin fœtal, se retrouve augmentée dans le sang maternel.

À partir des résultats observés par Merkatz (Merkatz et al., 1984) chez une patiente ayant accouché d’un enfant trisomique 18 et présentant en parallèle un taux d’AFP fortement diminué au cours de sa grossesse, il a été recherché activement les relations pouvant exister entre les marqueurs sériques maternels et les anomalies chromosomiques. Dans l’étude de Merkatz, 25% des fœtus trisomiques 21 auraient été dépistés par un dosage isolé d’AFP diminué dans les grossesses associées à une trisomie 21.

- L’hCG et la sous-unité β.

Bogart, en 1987 (Bogart et al., 1987) a mis en évidence l’intérêt du dosage de l’hCG comme marqueur sérique maternel de la trisomie 21 fœtale. En cas de trisomie 21 fœtale, les taux d’hCG ou de la sous-unité β, sont augmentés dans le sang maternel (figure 40). L’association de l’AFP et de l’hCG permet de dépister 59% des trisomie 21 fœtale.

Des travaux récents, mettent en évidence des glycoformes de l’hCG sériques dans la trisomie 21 fœtale (Cole et al., 1998) (Frendo et al., 2004), laissant supposer qu’il serait intéressant d’effectuer une analyse fine visant à mettre en évidence d’éventuelles modifications post-traductionnelles caractéristiques de ces marqueurs en relation avec la trisomie 21.

- L’œstriol non conjugué (uE3).

Canick (Canick et al., 1988) en 1988 a mis l’accent sur l’intérêt du dosage de l’œstriol non- conjugé (uE3) pour le dépistage de la trisomie 21. L’œstriol est une hormone stéroïde synthétisée par l’unité fœto-placentaire. Le taux sérique maternel s’élève dès la 12ème _{semaine de grossesse. Les taux}

décrits dans la littérature chez les femmes attendant un enfant atteint de trisomie 21 sont diminués.

- Les tests combinés.

En 1988 Wald (Wald et al., 1988) a utilisé conjointement les trois marqueurs sériques (AFP, hCG et uE3) associés à l’âge maternel: ces 4 variables sont statistiquement indépendantes et sont plus ou moins discriminantes dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale. La combinaison de l’âge maternel avec l’AFP, l’hCG avec ou sans l’uE3 permet de dépister 69% des trisomies 21 pour 5-6% de faux positifs. La combinaison de l’âge maternel, de l’AFP de la sous-unité β de l’hCG et de l’uE3 permet de dépister 73% des trisomies 21 pour 6% de faux positifs.

Pour le dépistage de la trisomie 21, l’âge de la mère étant le premier facteur à prendre en compte, on peut classer par ordre croissant de sensibilité les marqueurs, âge, AFP, œstriol, hCG. Wald a alors proposé un calcul statistique intégré dans un logiciel permettant de définir pour chaque patiente un risque chiffré prenant en compte les résultats des 3 dosages de l’AFP, de l’œstriol et de l’hCG d’une part et d’autres part, les données cliniques (âge de la mère, terme de la grossesse).

La prise en compte de plusieurs facteurs: marqueurs biologiques et âge maternel qui présentent une sensibilité et des spécificités différentes a permis d’augmenter les performances du dépistage, on détermine alors un seuil de risque au-delà duquel l’amniocentèse sera proposée à la mère.

- Le calcul du risque d’une grossesse associée à une trisomie 21.

Grâce à un logiciel d’algorithme qui tient compte de différents facteurs (âge maternel, signe d’appel échographique, résultats analytiques des dosages biologiques), il est possible de déterminer le risque d’attendre un enfant trisomique 21 pour chaque grossesse. En France, le seuil de risques a été déterminé à 1/250 au moment de l’analyse (qui correspond au risque d’avoir une grossesse associée à une trisomie 21 pour une femme âgée de 38 ans).

Si le calcul de risques est inférieur à 1/250, la patiente est classée dans un groupe à risque éloigné, qui ne justifie pas à priori la nécessité de pratiquer une amniocentèse.

Si ce risque est trouvé supérieur ou égal à 1/250, une amniocentèse, ou une autre méthode de diagnostic sera proposée au couple après vérification des informations cliniques et des données échographiques.