Cross-présentation d’antigènes et activation des lymphocytes T

Le rôle des pDC humaines dans l’induction de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques par présentation directe d’antigènes endogènes a été peu étudié. Néanmoins, en accord avec leur activité antivirale, il a été montré

que les pDC sont en fait capables de stimuler la prolifération de lymphocytes

T CD8+ mémoires spécifiques d’antigènes viraux comme Flu(Fonteneau et al.

2003b). Dans un modèle murin, il a été en outre montré que les pDC dans un état activé peuvent induire des CTL fonctionnels spécifiques d’antigènes endogènes mais pas exogènes dans des contextes viraux et tumoraux(Salio et al. 2004; Schlecht et al. 2004).

La cross-présentation est un mécanisme crucial permettant l’activation de

lymphocytes T CD8+ naïfs spécifiques d’antigènes exogènes, élicitant ainsi des

réponses immunes protectrices à base de CTL à l’encontre de tumeurs(Huang et al. 1994) ou de pathogènes n’infectant pas directement les cellules présentatrices d’antigènes(Sigal et al. 1999). La cross-présentation a également été décrite comme étant centrale dans le maintien de la tolérance périphérique à l’encontre des antigènes du soi(Kurts et al. 1997).

Ce mécanisme consiste en l’apprêtement et la présentation d’antigènes

exogènes par les molécules CMH de classe I. Cela concerne différentes

formes d’antigènes : solubles, particulaires ou associés à des cellules. Ce processus diffère de la voie classique où les molécules CMH de classe I présentent des antigènes issus de protéines synthétisées de façon endogène. La cross-présentation a lieu après transport de l’antigène depuis l’endosome vers le cytoplasme via la protéine SEC61 et après digestion par le protéasome. Les peptides ainsi formés sont transportés dans le reticulum endoplasmique (RE) via les protéines TAP. D’autres mécanismes alternatifs ont été décrits, comme le chargement des molécules CMH de classe I directement dans les phagosomes contenant les antigènes endocytés ou le transport des antigènes exogènes vers le RE(Rock and Shen 2005).

Plusieurs études effectuées chez la souris ont montré que les pDC n’étaient

pas ou peu capables de cross-présenter des antigènes exogènes(Schlecht et

activité a été mise en évidence : en ciblant les pDC avec l’antigène, en les mettant en présence d’une grande fréquence de lymphocytes T spécifiques ou en les activant préalablement avec des ODN CpG(Zhang et al. 2006).

Néanmoins, la capacité des pDC à cross-présenter in vivo n’est pas établie.

Shnurr et al. ont démontré que des complexes immuns comprenant des

antigènes exogènes dérivés de mélanome couplés à des immunoglobulines sont efficacement présentés à des CTL spécifiques par les mDC primaires humaines mais pas par les pDC(Schnurr et al. 2005). De plus, une étude a démontré dans un modèle murin que les pDC orchestrent la mise en place

de l’immunité anti-tumorale en activant les cellules NK et les mDC, et que la

cross-présentation d’antigènes tumoraux est médiée par les mDC(Liu et al.

2008). Cependant en 2007, Hoeffel et al. ont apporté la preuve que les pDC

humaines sont capables de cross-présenter des peptides dérivés de VIH

couplés à un lipopeptide ainsi que dérivés de cellules infectées en

apoptose(Hoeffel et al. 2007). Ce mécanisme est médié par BDCA-2 qui

prend en charge les antigènes. De façon surprenante, dans ce protocole expérimental les pDC cross-présentent l’antigène aussi bien que les mDC. Cette cross-présentation est augmentée par l’infection par Flu suggérant un

rôle possible de l’IFN de type I. Elle est dépendante de l’activité du

protéasome, ce qui signifie que les antigènes sont transportés passivement ou activement vers le cytosol. Plus récemment, notre laboratoire a démontré que les pDC non stimulées sont capables de cross-présenter des antigènes issus de la capture de cellules infectées par Flu(Lui et al. 2009). La voie précise de cross-présentation utilisée par les pDC reste donc à être définie.

En somme, la capacité de cross-présentation d’antigènes par les pDC me

semble être réduite au contexte d’infection virale. L’absence de facteurs

activateurs et/ou de production d’IFN de type I en contexte tumoral pourrait alors expliquer l’incapacité de ces cellules à cross-présenter des antigènes tumoraux.

4. Activation et induction de la polarisation des lymphocytes T CD4+

Contrairement à ce qui a pu être parfois publié (peut-être à cause de contaminations cellulaires par des mDC), les pDC humaines ne produisent

que très peu d’IL-12p70(Ito et al. 2006). Elles produisent des quantités

modérées d’IL-6, d’IL-8 et de TNF-α, et ne produisent pas ou peu d’IL-1α,

d’IL-1β, d’IL-3, d’IL-10, d’IL-15, d’IL-18, d’IFN-γ, de lymphotoxine-α ou de GM-CSF

au niveau protéique après activation virale. De plus, au repos les pDC ont un

faible niveau d’expression de CD86 et n’expriment pas les autres molécules

de co-stimulation CD80, CD83 et CD40. Ceci ne leur permet pas de stimuler

la prolifération de lymphocytes T naïfs ni d’induire la différenciation des

lymphocytes T CD4+ naïfs en lymphocytes effecteurs T Helper (TH) (Grouard et

al. 1997; Krug et al. 2003). Les pDC fraîchement isolées du sang induisent

même parfois l’anergie des lymphocytes T CD4+ de façon

antigène-spécifique(Kuwana 2002).

En revanche, une fois activées elles augmentent l’expression des molécules CMH de classe II et l’apprêtement d’antigènes, up-régulent leur expression des molécules de co-stimulation et produisent différentes cytokines pro-inflammatoires ce qui les rend très flexibles dans la mise en place des

réponses immunes par l’induction de différentes polarisations des

lymphocytes T CD4+(Grouard et al. 1997; Liu et al. 2001) (Figure 5). Les pDC activées peuvent non seulement induire efficacement la prolifération de

lymphocytes T CD4+ déjà activés(Krug et al. 2003) mais ont également

montré leur capacité à stimuler des lymphocytes T CD4+ naïfs in vivo dans un

modèle d’infection par VIH(Fonteneau et al. 2004). Cependant leur capacité à activer des lymphocytes T naïfs semble restreinte à certains organes, les ganglions lymphatiques ayant été démontrés comme le terrain le plus favorable(Sapoznikov et al. 2007). Le signal d’activation reçu par les pDC a un impact direct sur l’environnement dans lequel sera présenté l’antigène,

conduisant alors à des profils distincts de différenciation des lymphocytes T