Cristallisation contrôlée

Le broyage et le séchage par nébulisation permettent de produire des particules de taille suffisamment petite pour inhalation mais ils introduisent dans le produit final une partie amorphe qui n’est pas stable et a des effets néfastes sur l’aérosolisation. Une autre possibilité de production des particules inhalables est la technique de cristallisation contrôlée. Ce procédé consiste à modifier les paramètres conditionnant la cristallisation comme la viscosité, la tension de surface, la concentration,… afin de faciliter la formation de particules de taille souhaitée.

71 En utilisant la méthode d’anti-solvant avec l’HPMC comme agent stabilisant, des auteurs sont parvenus à produire des particules de propionate de fluticasone de taille respirable. L’HPMC permet d’inhiber la surcroissance des cristaux de propionate de fluticasone. Les particules ainsi cristallisées sont ensuite dispersées dans le milieu avec l’HPMC puis sont récupérées par le séchage par nébulisation. Le propionate de fluticasone cristallisé s’avère moins cohésif, sans présence d’amorphe. Utilisé seul, ce produit est mieux aérosolisé que le propionate de fluticasone micronisé tandis qu’en mélange avec un transporteur, il est plus adhésif aux particules de transporteur. L’apparition de surfaces hydrophilisées de cristal serait la cause possible de ce phénomène 264_{. Une autre étude}

sur la cristallisation du sulfate de salbutamol a été réalisée pour fabriquer des particules en forme d’aiguille. En effet, la forme d’aiguille serait plus avantageuse au point de vue aérodynamique. 183

6.1.1.2.3 Sono – Cristallisation 129,274

La cristallisation qui est assistée par l’ultrason dans le milieu s’appelle la sono- cristallisation. L’irradiation ultrasonique (de l’ordre 20-25 kHz) apporte une modification périodique et localisée de température et de la pression au sein du milieu. Ces modifications conduisent à l’induction rapide de la nucléation primaire, à la réduction de taille de cristaux et l’inhibition de l’agglomération des particules.

L’étude de la sono-cristallisation du sulfate de salbutamol pour inhalation a été réalisée en investiguant plusieurs paramètres du procédé. Parmi les paramètres critiques, on peut citer :

- l’amplitude de l’ultrason : son augmentation diminue la taille et resserre la distribution de taille des particules.

- à plus faible température de cristallisation, la taille des cristaux est réduite et la distribution de taille devient plus étroite.

- il y a un temps optimal d’irradiation, au-dessous et au-delà duquel, la taille des cristaux est importante et la distribution granulométrique non-contrôlée.

Les cristaux de sulfate de salbutamol ainsi obtenus ont une forme d’aiguille et une taille respirable. La performance aérodynamique de son mélange avec du lactose est améliorée par rapport au mélange avec du sulfate de salbutamol obtenu par le spray- drying et au mélange avec du sulfate de sabutamol micronisé.

72

6.1.1.2.4 Méthodes utilisant des fluides supercritiques 250

L'état supercritique de la matière est atteint lorsqu'elle est soumise à des conditions où la température est supérieure à sa température critique et la pression est au-dessus de sa pression critique. Dans ces conditions, les propriétés physiques d'un fluide supercritique (densité, viscosité, diffusivité) sont intermédiaires entre celles des liquides et celles des gaz.

Les fluides supercritiques attirent récemment beaucoup d’attention de l’industrie pharmaceutique grâce à leurs multiples avantages :

- ils sont plus écologiques que les solvants organiques traditionnels

- il est possible de contrôler la taille des particules selon les normes préétablies.

- leurs caractéristiques sont facilement modifiées dans une large gamme de valeur en variant les conditions de travail (pression, température).

Le dioxyde de carbone supercritique est principalement utilisé en raison de sa facilité d'obtention (température critique : 31,1 °C, pression critique : 73,8 bars) et de ses propriétés économiques et écologiques intéressantes (non inflammable, non toxique, relativement peu cher et sans coût d'élimination comparativement aux solvants organiques). La faible température critique permet de manipuler avec les principes actifs thermolabiles comme des produits biotechnologiques.

Plusieurs méthodes de l’ingénierie particulaire sont basées sur l’utilisation du fluide supercritique. Ces méthodes sont classées en deux groupes :

- la précipitation à partir des solutions supercritiques : procédé RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution – Expansion rapide de solution supercritique)

- la précipitation utilisant le fluide supercritique comme agent anti-solvant : procédé SEDSTM _{(Solution enhanced dispersion by supercritic fluid), SAS (Supercitical}

73

6.1.1.2.4.1 Précipitation à partir des solutions supercritiques 275:

Figure A.27: Schéma du procédé d’expansion rapide d’une solution supercritique Dans le procédé RESS (figure A.27), le principe actif est dissout ou extrait dans le solvant supercritique. La solution est ensuite pulvérisée par une buse pour former les petites gouttelettes de solution sursaturée. Une dépressurisation rapide du liquide supercritique contenant le soluté crée une forte supersaturation qui conduit à un taux élevé de nucléation avec un grand nombre de petits cristaux. Cette méthode permet de microniser les particules jusqu’à la taille nanométrique. La solubilité du principe actif dans le fluide supercritique est sa condition primordiale et sa limite. Plusieurs principes actifs peu solubles sont l’objet de la recherche sur l’utilisation de ce procédé pour améliorer les propriétés biopharmaceutiques comme : la griséofluvine 250_{, le béta-}

sistostérol 275_{, l’acide méfénamique , l’ibuprofène} 276_{…Les conditions de}

l’expérimentation : la température et la pression d’extraction, le type de buse et la dimension de buse de pulvérisation, la température d’expansion et la distance de pulvérisation…influencent sur la taille et la morphologie des particules.

6.1.1.2.4.2 Précipitation utilisant le fluide supercritique comme agent

anti-solvant :

Les principes actifs pharmaceutiques sont généralement peu solubles dans les fluides supercritiques. Dans ce cas, les méthodes d’anti-solvant sont répandues. Le médicament est solubilisé dans un solvant miscible avec le fluide supercritique à la température et la pression de cristallisation. Pour cristalliser le principe actif, il y a plusieurs possibilités :

Dioxyde de

carbone Extracteur contenant le principe actif Pompe Régulateur de température Buse de pulvérisation Enceinte thermostatée Chambre de formation des particules Exhalation de gaz

74 - Par le simple mélange de la solution contenant le principe actif avec le dioxyde de carbone supercritique. Étant donné que le principe actif ne se dissout pas dans le fluide supercritique, la solution mélangée devient supersaturée et les particules de médicament commencent à cristalliser en forme de petits cristaux. Ce procédé s’appelle GAS (Gas anti-solvent). Il est utilisé pour fabriquer le cromoglycate disodique

- Dans la deuxième méthode, 'Aerosol Spray Extraction System' (ASES) ou SAS (Supercritical AntiSolvent) (figure A.28), la solution de principe actif est pulvérisée en fines gouttelettes dans le fluide supercritique. À cause de la faible solubilité dans le fluide supercritique, la cristallisation s’amorce et les microparticules sont ainsi formées. Plusieurs études ont employé ce procédé pour fabriquer : le sulfate de salbutamol précipité de la solution de DMSO277_{, le propionate de fluticasone cristallisé}

de la solution de dichlorométhane avec ou sans surfactant 278_{, le 17,21-dipropionate de}

beclomethasone, le 17-valerate de betamethasone, budesonide, l’acétate de dexamethasone, flunisolide, prednisolone et triamcinolone 279_…

Figure A.28: Schéma du procédé de ASES (Aerosol Spray Extraction System) Dans la troisième méthode, SEDS (Solution Enhanced Dipsersion by Supercritical Fluids), la solution de principe actif est mélangée avec le fluide supercritique juste avant la pulvérisation dans une chambre de cristallisation à l’aide d’une buse co-axiale. Ce procédé permet de fabriquer les microparticules en une seule étape. Comparées avec la méthode de microbroyage à haute énergie, les particules issues de la méthode SEDS sont peu cohésives avec une cristallinité plus importante. Le solvant résiduel est négligeable. On peut citer plusieurs principes actifs pour voie pulmonaire qui sont fabriqués par ce procédé : le budesonide, le sulfate de salbutamol, le xinafoate de salmeterol, le propionate de fluticasone, chromoglycate disodique 280_...

Buse chauffée Enceinte thermostatée Chambre de formation des particules Outlet Dioxyde de carbone Pompe Solution de principe actif

75

6.1.1.2.5 Méthode de l’atomisation suivie par la lyophilisation (spray freeze-