Caractérisation des propriétés particulaires et Étude de l’interaction inter-particulaire par la technique de microscopie à force atomique

(AFM) :

À l’origine, la microscopie à force atomique est une méthode d’analyse de surface basée sur l’interaction aux forces atomiques d’une sonde sphérique avec une surface rugueuse. Elle permet d’obtenir des analyses 3D des rugosités avec une excellente résolution verticale. Les mesures dépendent beaucoup de la qualité de la pointe utilisée 205_{. Les}

forces mesurées sont de l’ordre de 10-6 _{à 10}-9 _{N. Le principe de mesure est présenté dans}

la figure suivante 206_:

Figure A.20. Principe de fonctionnement de l’AFM

Cette technique est très utilisée pour caractériser la surface de matériaux et pour étudier l’interaction inter-particulaire à courte distance. Contrairement aux techniques de MEB (Microscopie Électronique à Balayage) et STM (Microscopie à effet tunnel) qui ont besoin de vide, l’AFM permet d’étudier l’influence des conditions environnementales sur l’interaction entre les particules.

Louey et al a utilisé une pointe sphérique en silicium en « mode spectroscopique » pour déterminer la force d’adhésion de différents grades de lactose. Les forces d’adhésion mesurées ne sont pas distribuées de façon homogène à la surface des particules. La

52 différence d’intensité de force pourrait être due à la présence de défauts cristallins, de différents groupements chimiques exposés (alpha et béta lactose), de particules fines et de rugosité de surface. La distribution de la force d’adhésion de surface suit une loi logarithmique. Cela permet de caractériser les différents grades de lactose à partir des paramètres de l’équation de distribution 123_{. En utilisant la même technique mais en}

mode « taping », Young et al ont déterminé la rugosité de surface de particules ondulées de BSA (Bovine Serum Albumin – Albumine de sérum bovin). La fraction de particules fines est trouvée linéairement corrélée avec la racine carrée de la rugosité 194_{. La}

technique d’AFM permet également de quantifier l’énergie de séparation de particules cohésives de principe actif. La performance aérodynamique des formules utilisant le principe actif seul diminue quand l’énergie de séparation des particules augmente. L’effet de l’humidité relative sur cette énergie et sur la dispersion a été étudié 207_.

En se basant sur la technique d’AFM, d’autres auteurs ont utilisé des cristaux de principe actif comme pointe de mesure. Cette approche permet d’évaluer l’interaction directe entre une particule de principe actif et la surface du transporteur (alpha lactose monohydrate), dans différentes conditions atmosphériques 151,154_{. L’énergie de}

séparation principe actif - transporteur et la force d’adhésion augmentent avec l’humidité relative.

Il y a deux types de forces d’interaction inter-particulaire : la force cohésive concernant l’interaction entre les particules de même nature (principe actif – principe actif A-A ou transporteur – transporteur B-B) et la force adhésive mesurant l’interaction entre deux particules de nature différente (principe actif – transporteur A-B). L’interprétation de mesures par AFM avec la pointe de principe actif a conduit au développement du concept « Balance Cohésive – Adhésive » d’un système binaire. Les résultats mesurés sur différents cristaux d’un matériau sont représentés sur un graphique dont l’abscisse désigne la force adhésive (A-B) et l’ordonnée désigne la force cohésive (A-A). Le graphique ainsi obtenu permet de visualiser la balance cohésive – adhésive d’un système principe actif – transporteur (Figure A.21) 206_{. Dans un mélange interactif pour}

inhalation, des agglomérats de principe actif se forment quand la force cohésive (A-A) dépasse la force adhésive (A-B). Dans le cas contraire où la force adhésive est prédominante, les particules de principe actif adhèrent sur la surface du transporteur

53

208_{. L’observation microscopique (MEB) et l’analyse de la performance aérodynamique}

ont confirmé ces arguments.

La balance cohésive – adhésive est un outil potentiel permettant de concevoir un système principe actif – transporteur optimal pour l’inhalation à partir de différents types de transporteurs 209_{. De plus, le choix d’un sel optimal pour la voie inhalée est}

également facilité dès l’étape de développement chimique 100_{. Cette approche a été}

également utilisée pour différencier le profil cohésif – adhésif de différents lots d’un principe actif. La variation de balance cohésive – adhésive d’un lot à l’autre a une répercussion importante sur la qualité et la performance aérodynamique de son mélange avec un transporteur 210_{. À partir d’un profil cohésif–adhésif, des modifications}

de surface sont envisageables. La balance cohésive - adhésive permet de quantifier les effets des modifications sur les interactions particulaires 201,211_{. Enfin, le choix d’une}

méthode de mélange et d’un mélangeur est optimisé à partir des propriétés cohésives – adhésives du système binaire 212_.

Figure A.21. Balance cohésive – adhésive d’un système binaire (selon Price, R. et al, 2004, avec la permission de Springer®).

54 À côté de ces avantages incontournables, l’interprétation et la corrélation des résultats d’AFM avec les propriétés de l’ensemble des particules sont sujets à plusieurs critiques, à savoir :

- Les mesures sont très fastidieuses : nombre important de mesures pour avoir une signification statistique, la manipulation microscopique…

- Les résultats non représentatifs. En effet, les mesures ne sont réalisées que sur une surface limitée de particule. De plus, dans le cas où les cristaux de principe actif seraient utilisés, les variations d’habitus et la surface choisie pour la mesure influencent la qualité de mesure qui dépend considérablement de la qualité de la pointe 143151_.

- La zéro séparation lors de la mesure est souvent observée en présence d’une couche d’absorbant à la surface 213_.

- La modélisation des propriétés d’un ensemble de particules à partir des mesures sur des particules séparées est actuellement impossible, à cause de la complexité du milieu granulaire. Dans les modèles actuels, il manque des caractéristiques importantes comme la forme des particules, la distribution granulométrique, la plasticité des particules, l’interaction dynamique…214215_.