Conversion des EJA en concentration limite dans le produit pharmaceutique

Les EJA, exprimées en microgrammes par jour (μg/jour), représentent la quantité maximale admissible de chaque élément qui peut être contenue dans la dose journalière maximale d‟un produit pharmaceutique. Comme les EJA ne rendent compte que de l‟exposition totale à un produit pharmaceutique, il est utile de les convertir en concentrations pour évaluer les impuretés élémentaires présentes dans les produits pharmaceutiques ou leurs composants. L‟ICH de même que l‟EMEA ont proposé plusieurs options pour établir les concentrations d‟impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques ou leurs composants qui font en sorte que le produit pharmaceutique ne dépasse pas les EJA. Pour choisir une option donnée, on doit connaître ou supposer la dose journalière du produit pharmaceutique. Les limites de concentration admissibles peuvent servir [6]:

D‟outil dans l‟évaluation des risques pour comparer les concentrations observées ou prévues et les EJA;

 Dans les discussions avec les fournisseurs, à contribuer à établir des contrôles en amont qui font en sorte que le produit ne dépasse pas l‟EJA;

 À établir des cibles de concentration pendant la mise au point de contrôles en cours de fabrication sur les impuretés élémentaires;

 À transmettre l‟information concernant les contrôles des impuretés élémentaires dans les présentations réglementaires.

L‟EMEA propose deux options pour établir les concentrations d‟impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques ou leurs composants. Alors que l‟ICH en propose 4. Les options proposées par l‟EMEA correspondent aux options 1et 3 proposées par L‟ICH.

Comme indiqué dans la figure 2, il existe de nombreuses sources d‟impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques. Lorsque l‟on suit l‟une quelconque des options proposées par l‟ICH décrites ci-après, il faut tenir compte des impuretés élémentaires provenant des contenants et des dispositifs de fermeture ainsi que de l‟équipement de

fabrication avant de calculer la concentration maximale admissible dans les autres composants (excipients et substances pharmaceutiques). Si l‟on détermine au cours de l‟évaluation des risques que les contenants et dispositifs de fermeture et l‟équipement de fabrication n‟apportent aucune contribution à la concentration des impuretés élémentaires dans le produit pharmaceutique, il n‟est pas nécessaire d‟en tenir compte. En présence de contributions provenant des contenants et des dispositifs de fermeture et de l‟équipement de fabrication, il est possible de rendre compte de ces contributions en soustrayant la dose journalière estimée provenant de ces sources de l‟EJA avant de calculer la concentration admissible dans les excipients et la substance pharmaceutique [6]. Différents exemples d‟utilisation de ces options afin d‟établir les concentrations d‟impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques ou dans leurs composants sont donnés dans l‟annexe 4 de la directive Q3D de l‟ICH.

 Option 1 : Limites des concentrations admissibles communes des éléments dans les

composants des produits pharmaceutiques dont la dose journalière est inférieure ou égale à 10 grammes

Cette option ne veut pas laisser entendre que tous les éléments sont présents à la même concentration; elle fournit plutôt une méthode de calcul simplifiée. L‟option part de l‟hypothèse que la dose journalière (quantité) du produit pharmaceutique est inférieure ou égale à 10 grammes et que les impuretés élémentaires décelées au cours de l‟évaluation des risques (les éléments cibles) sont présentes dans tous les composants du produit pharmaceutique. Au moyen de l‟équation ci-dessous et d‟une dose journalière de 10 grammes du produit pharmaceutique, cette option permet de calculer une concentration admissible commune des éléments cibles pour chaque composant du médicament. Cette méthode permet de déterminer, pour chaque élément cible, une concentration maximale commune fixe en microgrammes par gramme de chaque composant.

Si la concentration de tous les éléments cibles décelés au cours de l‟évaluation des risques ne dépasse pas la concentration de l‟option 1 dans tous les composants d‟un produit pharmaceutique, il est possible d‟utiliser tous ces composants dans n‟importe quelle proportion dans le produit pharmaceutique.

L‟USP a défini une valeur J correspondant à la concentration maximale d‟un échantillon dilué. La valeur J est calculée en divisant l‟EJA de chaque élément par la dose quotidienne du médicament et multipliée par le facteur de dilution (FD) adopté dans la procédure analytique, comme indiqué dans l‟équation suivante :

 Option 2a : Limites des concentrations admissibles communes dans les composants

d’un produit pharmaceutique dont la dose journalière est définie

Cette option est similaire à l‟option 1, sauf qu‟elle ne suppose pas une dose journalière du médicament de 10 grammes. La concentration admissible commune de chaque élément est déterminée au moyen de l‟équation l‟option 1 et de la dose journalière maximale réelle.

Cette méthode permet de déterminer, pour chaque élément cible, une concentration maximale commune fixe en microgrammes par gramme de chaque composant en fonction de la dose journalière réelle fournie.

Si la concentration de tous les éléments cibles décelés au cours de l‟évaluation des risques ne dépasse pas la concentration maximale commune calculée dans tous les composants d‟un produit pharmaceutique, il est possible d‟utiliser tous ces composants dans n‟importe quelle proportion dans le produit pharmaceutique.

Exposition Journalière Admissible (μg/j)

Dose journalière du produit pharmaceutique (g/j) Concentration maximale (µg/g)

=

Exposition Journalière Admissible (μg/j) FD * Dose journalière du produit pharmaceutique (g/j)

K=1

N N

 Option 2b : Limites des concentrations admissibles dans les composants individuels

d’un produit dont la dose journalière est définie

Cette option nécessite des renseignements supplémentaires concernant la présence potentielle d‟impuretés élémentaires précises dans certains composants précis du produit pharmaceutique. Il est possible de calculer la masse maximale prévue de chaque impureté élémentaire qui pourrait être présente dans les composants du produit pharmaceutique final en multipliant la masse de chaque substance qui compose le produit par la concentration admissible établie pour chaque substance et en additionnant tous les composants du produit pharmaceutique, comme le décrit l‟équation ci-dessous. La masse totale de l‟impureté élémentaire présente dans le produit pharmaceutique doit respecter les EJA indiquées au tableau 5, à moins d‟une justification. Si l‟évaluation des risques a permis de déterminer qu‟un élément donné n‟est pas une impureté potentielle dans un composant précis, il n‟est pas nécessaire d‟établir un résultat quantitatif pour l‟élément donné dans le composant en question. Cette méthode permet à la concentration maximale admissible d‟un élément dans certains composants du produit pharmaceutique d‟être plus élevée que les limites de l‟option 1 ou de l‟option 2a; ce qu‟il faut ensuite compenser en réduisant les concentrations admissibles dans les autres composants du produit pharmaceutique.

EJA (µg/jour) > Ʃ C

* M

k = indice pour chacun des composants N du produit pharmaceutique

C_k = concentration admissible de l‟impureté élémentaire dans le composant k (μg/g)

M_k = masse du composant k dans la dose journalière maximale du produit pharmaceutique (g)

 Option 3 : Analyse du produit fini

On peut mesurer la concentration de chaque impureté élémentaire dans le produit pharmaceutique final. L‟équation de l‟option 1 peut servir à calculer la concentration maximale admissible de l‟impureté élémentaire au moyen de la dose journalière totale maximale du produit pharmaceutique.

Dans certains cas, des concentrations d‟impuretés élémentaires supérieures à une EJA établie peuvent être admissibles. Ces cas peuvent comprendre, sans toutefois s‟y limiter, les situations suivantes [6]:

 L‟administration intermittente;

 L‟administration à court terme (c‟est-à-dire 30 jours ou moins);

 Des indications précises (p. ex., potentiellement mortel, besoins médicaux non satisfaits, maladies rares).

III. La règlementation de la présence des impuretés élémentaires