Controverses biologiques en dynamique adaptative

En 2005, un num´ero sp´ecial de Journal of Evolutionary Biology consacr´e aux dynamiques adaptatives comportait un article critique d´ecrivant les hypoth`eses et les outils de cette th´eorie [343], ainsi que des articles des chercheurs de cette com-munaut´e. Les controverses ´evoqu´ees dans ce journal sur la th´eorie de la dynamique adaptative sugg`erent plusieurs questions math´ematiques susceptibles d’aider `a cer-ner la pertinence de diverses objections. Voici tout d’abord les principales critiques ´emises dans [343].

Fitness r´eguli`ere : La th´eorie de la dynamique adaptative suppose que la fonction de fitness est r´eguli`ere sur l’espace des ph´enotypes. Or, du fait de la complexit´e de l’application qui associe le ph´enotype au g´enotype (la plupart des mutations

1.8. Travaux en cours, perspectives 39 ont un effet drastique, souvent d´el´et`ere, sur les ph´enotypes), on s’attend `a ce que l’espace des ph´enotypes soit de grande dimension que la fonction de fitness soit irr´eguli`ere. La r´eponse habituelle en dynamique adaptative est que les mutations ayant un grand effet sur la fitness sont en g´en´eral tr`es d´el´et`eres et produisent des individus non viables ou ne pouvant se reproduire. De tels mutant doivent simplement ˆetre exclus de l’espace des ph´enotypes.

Continuum de mutations : L’approche PES ´etant bas´ee sur une analyse de pe-tites mutations, l’espace des traits doit ˆetre un continuum afin de pouvoir d´efinir un scaling des mutations. Or le ph´enotype est fonction du g´enotype, donc dis-cret. La r´eponse est classique : il y a certes un nombre fini de g´enotypes, mais un nombre tellement gigantesque que rien n’empˆeche d’en faire l’approximation par un continuum, pour peu qu’il existe des mutations ayant des petits effets ph´enotypiques. Cette question est un d´ebat ancien toujours non tranch´e. En outre, l’expression des g`enes ayant une part d’al´ea, les ph´enotypes associ´es `a un mˆeme g´enotype peuvent prendre un tr`es grand nombre de valeurs.

Petites mutations : De nouveau, cette hypoth`ese est inh´erente `a l’approche PES. Elle est sujette `a d´ebat puisque bon nombre d’organismes vivants (par exemple les virus) subissent fr´equemment des mutations ayant de grands effets sur leur fitness. Il s’agit l`a aussi d’un d´ebat classique en biologie qui n’est toujours pas tranch´e. La r´eponse d´epend certainement fortement des esp`eces.

La d´erive g´en´etique est n´eglig´ee : Rappelons que la d´erive g´en´etique regroupe l’al´ea dans une dynamique ´evolutive dˆu `a la pr´epond´erance des mutations presque neutres qui se fixent dans la population par pure chance. `A cause de la limite de grande population appliqu´ee d`es le d´ebut, cet aspect est absent de l’approche PES. Il s’agit l`a encore d’un d´ebat ancien en g´en´etique des populations, entre th´eorie neutraliste et th´eorie s´electionniste [174].

Mutations rares : L’approche PES suppose que les mutations sont tr`es rares, comme l’indique l’hypoth`ese (1.7). Il s’agit d’une objection plus s´erieuse, car le taux de mutation mol´eculaire est relativement bien connu et implique g´en´e-ralement plusieurs substitutions de nucl´eotides par g´en´eration. La r´eponse en dynamique adaptative exploite le fait que seules les mutations ayant une in-fluence ph´enotypique et produisant des individus viables capables de se repro-duire doivent ˆetre prises en compte. Puisque seule une petite fraction de l’ADN code pour des prot´eines et que beaucoup de mutations produisent des prot´eines non fonctionnelles, et donc des individus non viables, il n’est pas d´eraisonnable de supposer les mutations rares, mais sans doute pas autant que n´ecessaire pour pouvoir appliquer le th´eor`eme 1.9.

Reproduction sexu´ee : Cette derni`ere critique est la principale, car c’est celle qui touche le plus directement `a la question fondamentale de la biologie ´evolutive des modes de sp´eciation. Un assez large consensus admet que la plupart des apparitions d’esp`eces r´esultent d’une sp´eciation allopatrique, c’est-`a-dire d’une s´eparation de l’esp`ece m`ere en deux sous-populations isol´ees g´eographiquement (suite `a une ´emigration, `a l’apparition d’une chaˆıne de montagne ou d’une ˆıle, ou plus r´ecemment aux activit´es humaines). Mais la part d’autres modes de sp´eciations, dont la sp´eciation sympatrique qui se produit au sein d’un mˆeme milieu g´eographique [340], reste controvers´ee [331]. Ce ph´enom`ene est suspect´e

de s’ˆetre produit chez certaines esp`eces [308, 112, 235]. La th´eorie des dynami-ques adaptatives a suscit´e un regain d’int´erˆet pour la sp´eciation sympatrique puisque le branchement ´evolutif peut ˆetre consid´er´e comme une phase initiale de sp´eciation. L’objection principale est que l’approche PES suppose une re-production asexu´ee, alors que la notion de sp´eciation se d´efinit plutˆot dans des populations sexu´ees. Certaines ´etudes num´eriques de mod`eles individu-centr´es sexu´es ont vis´e `a d´eterminer les conditions n´ecessaires au branchement ´evolutif dans des populations sexu´ees [78, 182, 178, 333], mais elles montrent toutes qu’un m´ecanisme d’isolement reproducteur est n´ecessaire pour ´eviter la produc-tion continuelle d’individus hybrides de traits interm´ediaires. Des exemples de m´ecanismes d’isolement reproducteur sont l’appariement assortatif, c’est-`a-dire la pr´ef´erence de partenaires sexuels ayant des traits semblables, l’´evolution de la dominance, de telle sorte que les hybrides ont une fitness plus basse, ou la plasticit´e ph´enotypique, c’est-`a-dire la transmission de caract`eres non cod´es par le g´enˆome. La controverse porte sur le r´ealisme et la fr´equence de ces ingr´edients suppl´ementaires chez les esp`eces vivantes.

Ces critiques sugg`erent des questions math´ematiques pouvant ´eclairer le d´ebat. Fitness r´eguli`ere, continuum de mutations et petites mutations : Ces

cri-tiques sont inh´erentes `a l’approche PES, bas´ee sur une analyse locale de l’´evolu-tion au voisinage d’une populal’´evolu-tion monomorphique. Se passer de ces hypoth`eses n´ecessite de changer radicalement d’approche et de mod`eles (par exemple une approche de physique statistique [90]). Nous n’aborderons pas ces perspectives dans ce m´emoire.

La d´erive g´en´etique est n´eglig´ee : L’´etude de la diffusion canonique de la sec-tion 1.6 est une premi`ere tentative pour inclure la d´erive g´en´etique `a l’approche PES. Deux critiques peuvent lui ˆetre faites : le mod`ele de base, `a cause de l’ab-sence d’extinction de la population, est irr´ealiste, et le branchement ´evolutif est absent de la diffusion canonique. La premi`ere objection peut ˆetre r´esolue en ´etudiant la limite des mutations rares en population finie conditionnellement `a la non-extinction (voir la section 1.8.5 ci-dessous). La seconde objection est assez d´elicate `a r´esoudre, puisque le branchement ´evolutif du th´eor`eme 1.13 n´ecessite que la population reste longtemps proche d’une singularit´e ´evolutive, ce que ne peut pas faire une diffusion. Une premi`ere approche consisterait `a supposer que la comp´etition n’a lieu qu’entre individus de traits proches et `a introduire un scaling appropri´e de l’espace des traits. Une autre possibilit´e consisterait `a ajou-ter une structure spatiale de m´etapopulation au mod`ele afin de permettre une s´eparation g´eographique d’une population. Une collaboration avec Amaury Lam-bert (UPMC) a ´et´e initi´ee sur le sujet. Une autre approche pourrait ˆetre de consid´erer des mod`eles d’EDPS combinant la d´erive g´en´etique `a l’approche EDP, dans laquelle le branchement ´evolutif se produit beaucoup plus rapidement. Mutations rares : Deux approches peuvent ˆetre envisag´ees pour r´epondre `a cette

critique : l’´etude de la limite des petites mutations seules et l’´etude de la limite des mutations avantageuses rares. La premi`ere approche, propos´ee dans [254], escamote la limite de mutations rares. De nouveau, pour ´eviter l’extinction de la population avant qu’une ´evolution significative soit observ´ee, il faut combiner

1.8. Travaux en cours, perspectives 41 cette limite avec celle de grande population. Puisqu’un tr`es grand nombre de traits diff´erents doivent coexister simultan´ement, il faut utiliser des m´ethodes diff´erentes, exploitant le fait que ces traits doivent se concentrer autour d’un pe-tit nombre de traits distincts, dont les densit´es doivent ˆetre proches de l’´equilibre stable du syst`eme de Lotka-Volterra (1.5) correspondant. On s’attend `a avoir une ´evolution d´eterministe semblable `a l’´equation canonique loin des singula-rit´es ´evolutives. La difficult´e principale est l’´etude du branchement ´evolutif, ´evidemment beaucoup plus complexe dans ce cas. Une telle ´etude serait in-term´ediaire entre l’approche du PES et l’approche EDP, et permettrait ´egalement de supprimer l’inconv´enient biologique principal de l’approche EDP, o`u des traits avec une densit´e exponentiellement faible peuvent quand mˆeme avoir une in-fluence macroscopique sur l’´evolution future de la population.

La seconde approche se base sur l’observation que, si les mutations neutres ou l´eg`erement d´esavantageuses sont fr´equentes dans les esp`eces vivantes, en re-vanche, les mutations avantageuses sont rares. Or, le PES d´ecrit pr´ecis´ement une dynamique ´evolutive gouvern´ee uniquement par les mutations avantageuses. On peut donc chercher `a ´etendre le PES `a des situations o`u un grand nombre de mutations neutres ou d´esavantageuses imposent de remplacer les masses de Dirac du PES par des distributions ´etal´ees, et o`u ces distributions ´evoluent par sauts sur une ´echelle de temps longue de mutations avantageuses. La distinction entre mutations avantageuses et d´esavantageuses est cependant d´elicate au ni-veau des ph´enotypes, puisque cette notion d´epend du paysage de fitness, et que celui-ci ne permet de d´efinir une relation d’ordre sur les traits correspondant `a l’avantage s´electif que dans des cas particuliers (typiquement, la dynamique du r´eplicateur [155]). Il est donc plus naturel de consid´erer une extension du mod`ele individu-centr´e de la section 1.2 mˆelant g´enotypes et ph´enotypes, o`u il est plus facile d’introduire des mutations avantageuses rares, par exemple en supposant un effet additif d’un nombre d´enombrable de g`enes (avec effets sommables) et des mutations fr´equentes uniformes sur un grand sous-ensemble de g`enes. Seules les mutations sur les premiers g`enes auront un alors grand effet sur les ph´enotypes. Reproduction sexu´ee : Mˆeme s’il s’agit d’un probl`eme biologiquement important, l’analyse math´ematique de la dynamique adaptative de populations sexu´ees est encore un sujet largement ouvert (`a l’exception notable de [52]) d’une part `a cause de la difficult´e du probl`eme, et d’autre part car il n’y a pas de consensus sur un mod`ele r´ealiste combinant g´enotypes et ph´enotypes. La difficult´e prin-cipale est la prise en compte de m´ecanismes d’isolement reproducteur dans un crit`ere de branchement, afin de quantifier le r´ealisme du ph´enom`ene de branche-ment ´evolutif chez les esp`eces sexu´ees. Une population sexu´ee en branchebranche-ment ´evolutif est susceptible de comporter un grand nombre de traits (`a cause des h´et´erozygotes). Pour cette raison, une ´etude par mutations rares seules pourrait ˆetre d´elicate, mais on peut esp´erer que l’approche par mutations petites seules d´ecrite ci-dessus puisse fournir des outils pour l’analyse de cette question. ´

Epig´en´etique : L’´epig´en´etique regroupe l’ensemble des m´ecanismes de r´egulation de l’expression des g`enes, influenc´es par l’environnement et l’histoire individuelle, et transmis d’une g´en´eration `a l’autre sans modification de l’ADN. Ces caract`eres transmissibles non g´en´etiques peuvent ˆetre une mani`ere de favoriser et d’acc´el´erer

le branchement ´evolutif. L’approche par mutations petites d´ecrite ci-dessus peut fournir des outils pour ´etudier un mod`ele d’´epig´en´etique avec petites modifica-tions des caract`eres g´en´etiques ou non transmis d’une g´en´eration `a l’autre. Une collaboration avec R´egis Ferri`ere (Univ. Arizona et ENS Paris) a d´ebut´ee sur ce th`eme, pour des interactions hˆotes-pathog`enes.