Contamination par les organochlorés : la santé des populations humaines

Chez l’homme, les OC sont aussi reliés à la manifestation de certaines pathologies comme l’infertilité due à une baisse de qualité spermatique (Toppari et al., 1996) et à des anomalies congénitales du système reproducteur mâle (exemple : hypospadia, cryptorchidie) (Sharpe et Skakkebaek, 2008; Skakkebaek et al., 2001). Sachant que la fertilité et la qualité spermatique humaine baissent depuis plus de 50 ans, il semble que des perturbateurs endocriniens tels que les OC puissent participer à ce déclin de la santé reproductive masculine (Phillips et Tanphaichitr, 2008). Dans leur revue de littérature, Phillips et Tanphaichitr, 2008, ont rassemblé toutes les études sur les expositions des hommes aux différents perturbateurs endocriniens que l’on retrouve dans l’environnement avec une partie sur les OC. Les auteurs discutent des phases d’expositions durant la vie adulte, mais surtout durant les phases critiques du développement reproducteur, qui pourraient être une des causes de la diminution de la qualité spermatique et de la fertilité. Les auteurs concluent qu’il y a une grande variation dans les résultats de la qualité spermatique en fonction des régions du Monde chez les populations humaines. Il y aurait donc un effet des climats de ces régions et probablement de la culture (Phillips et Tanphaichitr, 2008). La perturbation de la spermatogenèse semble plausible et appuyée par beaucoup d’études sur des animaux de laboratoire. Cependant, les auteurs concluent que certaines études sur les populations humaines et avec des animaux de laboratoire examinent le rôle des perturbateurs endocriniens sur l’infertilité masculine sans évaluer la qualité spermatique et les études qui le font, n’utilisent pas de test assez sensible pour associer la baisse de fertilité avec la baisse de qualité spermatique. Le stress osmotique des spermatozoïdes, la fécondation avec les liens protéiques entre l’ovocyte et le spermatozoïde, la capacitation et la réaction acrosomale sont plus pertinents pour l’analyse de la fertilité en comparaison à juste l’analyse des paramètres de motilité. Les études épidémiologiques sont construites pour évaluer les niveaux d’un produit ou d’une classe de contaminants, ce qui n’est pas représentatif de l’environnement et de ce qui se passe dans les populations humaines (Phillips et Tanphaichitr, 2008). Cependant cette revue ne mentionne pas les données sur les dommages de l’ADN avec des tests comme le Sperm chromatine structure assay (SCSA) qui mesure le niveau de fragmentation de l’ADN ou comme le TUNEL qui dose le

niveau de dénaturation de l’ADN qui sont généralement utilisés dans les études toxicologiques (Delbes et al., 2009). La méthode du TUNEL permet de détecter les fragmentations de l’ADN et sera le signal pour l’apoptose de la cellule. Les trous dans l’ADN sont identifiés par des désoxynucléotides transférases, des enzymes qui catalysent les ajouts d’UTPs qui seront marqués avec un fluorochrome (Delbes et al, 2009). La méthode du SCSA détecte les dénaturations de l’ADN en marquant les zones de l’ADN simple brin par de l’acridine orange (Delbes et al., 2009).

Ces tests, spécialement le SCSA, montrent qu’une fragmentation de l’ADN est fortement liée à l’infertilité masculine (Evenson et al., 2002 ; Delbes et al., 2009).

Les expositions prénatales et les risques d’autisme chez les enfants

Une forte association entre une exposition prénatale aux OC et le risque que l’enfant soit atteint d’un désordre psychologique a été faite avec le retard mental et la présence du DDE (Ribas-Fitó et al., 2003). Une exposition prénatale aux PCBs, en diminuant la fonction thyroïdienne maternelle, empêche le système nerveux normal de l’enfant (Chevrier et al., 2008). Une hypothyroïdie maternelle est aussi fortement associée à l’apparition des symptômes de l’autisme chez les enfants (Hoshiko et al., 2011; Roman et al., 2013). L’autisme est aussi associé avec une exposition prénatale à l’endosulfane (insecticide OC) et au dicofol (acaracide OC proche du DDT) (Roberts et al., 2007; Scott et al., 2013). L’autisme serait une maladie épigénétique (Smith et al., 2013). Il a été montré que cette maladie est associée avec une diminution de la méthylation sur les séquences répétées et sur certains gènes soumis aux empreintes parentales dans le génome paternel du spermatozoïde dû à l’augmentation de l’âge du père (Smith et al., 2013). Chez les animaux de laboratoire, une exposition à une faible dose de DDT chez des jeunes rats mâles provoque une hypométhylation de l’ADN des cellules de l’hypothalamus et une diminution de la transcription de certains gènes comme DNMT1, important dans la régulation de la méthylation de l’ADN et spécialement dans le maintien de la méthylation sur les séquences répétées et les gènes soumis à l’empreinte paternelle (Shutoh et al., 2009).

Une exposition de jeunes rats mâles au dieldrine augmente l’acétylation des histones H3 et H4 dans les cellules neuronales dopaminergiques mésencéphaliques et favorise l’apoptose de ces cellules (Song et al., 2010). La maladie de Parkinson est une maladie associée à la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire dans la région mésencéphalique du cerveau (Song et al., 2010). L’étiopathologie de cette maladie reste incertaine, car les causes sont complexes et peuvent être corrélées à la fois à la génétique et à l’environnement (Song et al., 2010). Chez l’homme, une exposition prénatale au dieldrine est associée à l’apparition de la maladie de Parkinson à l’âge adulte (Weisskopf et al., 2010). Dans de récentes revues de littératures, les modèles animaux et les études sur les populations humaines associent une exposition prénatale au dieldrine au développement de la maladie de Parkinson chez les adultes (Freire et Koifman, 2012; Baltazar et al., 2014). En Inde, le lindane et le dieldrine sont fortement utilisés comme pesticides dans les champs (Chhillar et al., 2013). Leurs fortes concentrations dans les sérums sanguins des populations humaines âgées de 50 à 85 ans ont été liées avec la présence de la maladie de Parkinson (Chhillar et al., 2013). Dans l’Arctique, contaminé fortement aux OC, un facteur de risque important a été montré entre la présence de DDT et de DDE dans le sang des populations Inuit du Groenland et la présence de la maladie de Parkinson (Koldkjaer et al., 2003). Les auteurs suggèrent que les études soient plus approfondies dans cette population, car ils précisent que la présence de la maladie de Parkinson chez les populations Inuites du Groenland est deux fois plus élevée que chez les populations non aborigènes. Plusieurs études ont montré une forte association entre l’exposition à des pesticides et le risque de Parkinson chez des personnes génétiquement prédisposées à cette maladie (Deng et al., 2004; Dutheil et al., 2010; Elbaz et al., 2004; Fong et al., 2007; Manthripragada et al., 2010; Ritz et al., 2009). Une prédisposition génétique chez les Inuits pourrait expliquer ce taux plus élevé de personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

L’exposition prénatale et les effets sur le métabolisme

Les OC sont reliés à des maladies du métabolisme comme le diabète de type 1 et la résistance à l’insuline (Montgomery et al., 2008; Ukropec et al., 2010; Lee et al., 2011) et le diabète de type 2 (Rignell-Hydbom et al., 2007). Les études montrent une exposition à long terme, mais surtout une grande sensibilité pendant la phase prénatale (Rignell-

Hydbom et al., 2007; Ukropec et al., 2010; Lee et al., 2011; Freire et Koifman, 2012; Moretto et Colosio, 2013; Rhodes et al., 2013). Cependant sur une population suédoise, les données laissent croire que les expositions in utero aux OC pourraient « protéger » les enfants contre le diabète 1 mais ce n’est pas le cas (Rignell-Hydborn et al., 2010). Rignell- Hydborn et ses coll., pensent que durant la période d’échantillonnages de sérum sanguin des femmes enceintes, le taux de polluants OC a baissé dans le sérum maternel et qu’il y a peut-être eu des fluctuations de concentrations d’OC dans leurs poissons consommés (Rignell-Hydborn et al., 2010). Cette diminution d’OC au fil du temps a pu faire changer le ratio quantité d’organochlorés sur la quantité d’acides gras polyinsaturés chez la mère qui est un des facteurs mesurés dans la recherche sur le diabète de type 1 chez les enfants. Les auteurs préconisent dans les études futures que les marqueurs biologiques dans la consommation alimentaire, telle que le ratio quantité d’organochlorés sur la quantité d’acides gras polyinsaturés, soient analysés chez les enfants et non pas dans les sérums de la mère.

Les expositions adultes et la présence de cancers chez l’adulte

Dans les revues de littératures de Zani et ses coll. en 2013 et de Stern et ses coll. en 2014, les auteurs expliquent que les OC comme les PCB et le dieldrine sont classés comme potentiellement cancérigène par les instituts de la santé des États-Unis et de plusieurs pays européens. Les études effectuées sur les populations humaines depuis les années 1970 sur les PCB ont montré qu’une exposition aux PCB augmentait le risque de développer un cancer en favorisant la croissance de cellules prénéoplasmique (cellules apparaissant avant le néoplasme) et contribuant ainsi au développement de cancer par l’action d’un produit carcinogène (Zani et al., 2013). Les concentrations en OC dans le sérum sanguin humain aux États-Unis sont associées avec la présence de cancer du sein et de la prostate (Xu et al., 2009). Le DDT est œstrogénique et semble pouvoir augmenter l’expression de plusieurs gènes des cellules cancéreuses du sein qui ne répondent pas aux traitements par l’estrogène (Bratton et al., 2012). Cela montrerait un lien physiologique de perturbation endocrinienne stimulant directement une maladie cancéreuse (Bratton et al., 2012). En France, de fortes concentrations en OC sont associées au risque de contracter un lymphome non Hodgkinien (Viel et al., 2011). Les PCBs, en se liant au récepteur AhR des cellules, peuvent activer un

grand nombre de gènes liés avec ce type de cancer. Cela joue aussi un rôle dans la transduction du signal des protéines kinases activées par les agents mitogènes impliqués dans les cascades de signalisations cellulaires liées avec la présence de tumeur, ce qui influence le développement du lymphome (Ng et al., 2010).

Les expositions prénatales et la présence de cancers chez l’adulte

Dans les revues de littératures sur les liens entre les OC et les cancers, la plupart des études disponibles sont sur des expositions aux OC durant la vie adulte (Calle et al., 2002; Liu et al., 2013; Stern, 2014; Zani et al., 2013).

Une exposition prénatale à 1µg de 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine par kilogramme de masse corporelle (dose réponse) a montré une puberté retardée, une perturbation du cycle reproducteur, une augmentation du nombre de bourgeons terminaux et une baisse du nombre des lobules secondaires des glandes mammaires chez les femelles rats à 50 jours après la naissance (Brown et al., 1998). Chez les animaux adultes, une augmentation du nombre de bourgeons terminaux et une baisse des lobules secondaires des glandes mammaires sont des caractéristiques d’une glande mammaire moins développée avec une sensibilité de développer un cancer par un produit carcinogène plus important (Lamartière et al., 1995; Russo et Russo, 1996). À 50 jours après la naissance, des femelles exposées de façon prénatale à la dioxine et des femelles contrôles ont été gavé une fois avec 30 mg par kilogramme de masse corporelle de diméthylbenz[a]anthracène (initiateur de tumeur) pour déclencher l’apparition de tumeurs mammaires (Brown et al., 1998). À 230 jours après la naissance, les femelles exposées de façon prénatale à la dioxine et gavées avec du diméthylbenz[a]anthracène ont développé deux fois plus de tumeurs mammaires que les femelles contrôles gavées avec du diméthylbenz[a]anthracène (Brown et al., 1998). Cependant les femelles exposées à la dioxine et les femelles contrôles qui n’ont jamais été gavées au diméthylbenz[a]anthracène, n’ont développé aucune tumeur (Brown et al., 1998). Il semble qu’une exposition prénatale à la de 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine ne soit pas carcinogène, mais augmente les risques de développer des tumeurs après une exposition à un produit carcinogène (Brown et al., 1998).

Les OC semblent pouvoir modifier des systèmes physiologiques chez les mâles et induire le développement de maladies chez les enfants exposés de façon prénatale après leurs naissances et durant leur vie d’adulte. Les articles cités aux paragraphes précédents parlent d’exposition directe chez l’adulte ou d’exposition prénatale, mais personne n’a encore lié le risque de pathologies chez l’enfant à une exposition des cellules germinales du père.