Constituants des pilules oestroprogestatives :

1.1. Œstrogènes :

L’œstradiol est le principal œstrogène naturellement sécrété par les ovaires. Malheureusement, sa biodisponibilité par voie orale est très faible. L’adjonction d’un radical éthinyl en C17 a permis de dépasser cet inconvénient majeur en lui conférant une plus grande résistance à la dégradation intestinale et hépatique.

Figure 3: Structure biochimique comparative du 17 β-estradiol et de l’éthinylestradiol [47].

L’éthinylestradiol est le principal œstrogène de synthèse utilisé de nos jours en contraception oestroprogestative. Historiquement, le premier oestrogène utilisé était le mestranol, ou 3-méthyl éther d’éthinylestradiol. Ce dernier était un précurseur de l’éthinylestradiol et devait être métabolisé dans le foie pour devenir actif [48].

L’éthinylestradiol (EE) est rapidement absorbé au niveau de l’intestin grêle avec un pic plasmatique environ deux heures après sa prise orale [47]. Dans la circulation sanguine, il se lie quasiment intégralement à l’albumine, ce qui explique sa très forte biodisponibilité qui, selon les études, varie de 55 % à plus de 80 % [76]. Au niveau hépatique, la présence du

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radical éthinyl interfère avec les processus d’hydroxylation et d’oxydation du noyau aromatique : la 17 β-hydroxysteroid deshydrogénase (17 β-HSD) n’a pas d’impact sur l’éthinylestradiol. Son cycle entéro-hépatique est prolongé par rapport à celui de l’œstradiol, et sa demi-vie est de l’ordre de 36 heures (± 13h). Tout cela contribue à son effet de stimulation des synthèses hépatiques. Après métabolisation, l’éthinylestradiol est excrété à la fois dans les fèces et dans les urines sous forme de conjugués glucuronidés et sulfatés [77].

La mauvaise tolérance métabolique et surtout vasculaire de l’éthinylestradiol a conduit la recherche pharmaceutique à réduire progressivement son dosage dans les différentes spécialités à visée contraceptive [47]. Les premières pilules combinées (Enovid® 10 mg et Enovid® 5 mg) comportaient de fortes doses de mestranol (150 μg/j et 75 μg/j). Le mestranol a rapidement été remplacé par de l’éthinylestradiol à la posologie de 50 μg/j, puis la dose a diminué à 30 μg/j (1973), puis à 20 μg/j et 15 μg/j au début des années 1990. Néanmoins, la diminution de ces posologies a été associée à un contrôle du cycle moins satisfaisant qu’avec les pilules à 30 μg/j.

Ce n’est que très récemment que le remplacement de l’éthinylestradiol a été envisagé avec l’utilisation du 17β-œstradiol sous forme d’un ester, le valérate d’œstradiol (Qlaira®). Leur faible absorption intestinale et l’effet de premier passage hépatique rendent cependant toujours nécessaires l’utilisation de fortes doses, de l’ordre du mg. L’utilisation de l’œstradiol offre l’avantage théorique d’un moindre impact hépatique, ce qui pourrait permettre une meilleure tolérance métabolique et vasculaire de la pilule.

31 1.2. Progestatifs :

La composante progestative de la pilule est assumée par une grande variété de molécules. Ce sont tous des progestatifs de synthèse dotés d’une activité antigonadotrope très supérieure à celle de la progestérone [49].

Six de ces progestatifs sont des dérivés de la testostérone. L’ajout d’un radical éthinyl en position C17α de la testostérone (pregneninolone ou 17α-ethynyltestosterone) avait permis la création, comme dans le cas de l’éthinylestradiol, d’un composé actif par voie orale. Cependant, ce composé, communément appelé l’éthistérone, avait principalement une fonction androgénique. L’élimination du carbone C19 de l’éthistérone a permis de transformer son profil androgénique pour en faire un composé à profil principalement progestogénique [48]. La noréthistérone ainsi formée est actuellement encore utilisée en contraception oestroprogestative (Triella®) et reste active par voie orale.

Tous les composés présentant ce noyau stéroïde modifié font partie du groupe des dérivés de la 19-nortestostérone. Leurs propriétés androgéniques ne sont cependant pas complètement éliminées et sont à l’origine de la plupart de leurs effets indésirables.

Figure 5: Structure chimique des dérivés de la 19-nortestostérone.

Parmi ces dérivés de la 19-nortestostérone, la noréthistérone, le lévonorgestrel et le norgestrel sont les premiers progestatifs arrivés sur le marché. Le désogestrel, le gestodène et le norgestimate, apparus dans les années 1980, présentent un groupement éthyle en C13.

Ils ont été développés dans la perspective d’offrir de moindres effets indésirables concernant le métabolisme lipidique et glucidique. Leur profil androgénique est également moins marqué.

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Les autres progestatifs utilisés dans les associations oestroprogestatives, dérivés de la progestérone, sont d’origine variée. Ils sont apparus plus récemment, au cours des années 1990.

L’acétate de chlormadinone (Belara®) est un dérivé de la 17-hydroxyprogestérone, et présente une activité antiandrogénique [49]. Un de ses cousins, l’acétate de cyprotérone, est utilisé dans le traitement des manifestations cliniques de l’hyperandrogénie, soit seul à forte dose (Androcur®), soit à faibles doses en association avec l’éthinylestradiol (Diane 35®). Ces dernières spécialités, qui n’ont pas l’AMM en tant que contraceptifs, ont été retirées du marché en mai 2013, avant d’être réintroduites sur la décision de la commission européenne en août 2013.

La drospirénone (Jasmine®, Yaz®…), est une molécule apparue en 2002 dérivée de la spironolactone. Elle se caractérise par une affinité relativement importante pour le récepteur minéralocorticoïde, une affinité plus faible pour le récepteur à la progestérone, et aucune affinité pour le récepteur aux androgènes. Elle possède un rôle inhibiteur des gonadostimulines. Associée à l’éthinylestradiol, elle peut avoir des effets anti-minéralocorticoïdes et anti-androgéniques [50].

Le diénogest (Qlaira®) est un progestatif hybride ayant les propriétés des progestatifs dérivés de la 19-nortestostérone et celles de la progestérone. Il a un tropisme endométrial marqué avec un effet sélectif sur la transformation de l’endomètre qui réduit la fréquence des saignements indésirables.

Le dernier progestatif arrivé sur le marché, l’acétate de nomégestrol (Lutenyl®), est un dérivé norprégnane. Elle présente une forte affinité pour les récepteurs de la progestérone, sans activité oestrogénique, androgénique ou minéralocorticoïde.

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