Suite à la mutation du gène CFTR, la protéine CFTR qui en résulte sera déficiente. Des anomalies de transport des ions chlorures et sodium (hyper réabsorption de fluides et de sodium) entraîne la déshydratation du mucus qui devient épais et visqueux et qui s’accumule notamment dans les poumons des patients. La clairance muco-ciliaire est donc affectée (Boyle et De Boeck, 2013 ; Cant et al., 2014 ; Elborn, 2016). Des anomalies dans le transport des ions bicarbonates sont également observées entraînant une modification du pH à la surface de l’épithélium pulmonaire. Ainsi, les peptides antimicrobiens issus de l’immunité innée voient leur action pH-dépendante diminuée, ce qui explique le développement possible d’infections bactériennes par ces patients. Le pH joue également un rôle important dans les propriétés intrinsèques du mucus (Elborn, 2016). Ainsi, les micro-organismes se retrouvent piégés dans le mucus de l’épithélium respiratoire et ne peuvent être évacués à cause d’une clairance muco-ciliaire défectueuse. Les infections entraînent alors l’inflammation des voies respiratoires qui perdurera et favorisera le développement de nouvelles infections (Figure 8).
1.3. Diagnostic
Le diagnostic de la mucoviscidose est envisagé si l’individu présente des symptômes cliniques, s’il existe un contexte familial ou si le dépistage néo-natal est positif (augmentation de la TIR sanguine pendant la vie fœtale et les premiers mois de vie du nourrisson qui reflète une anomalie pancréatique (Bellis et al., 2017)). Le premier examen d’orientation réside sur le test de la sueur et sa concentration en chlore. Si la concentration en ions chlorures est supérieure à 60 mmol.L-1 sur deux dosages successifs, alors le diagnostic de mucoviscidose est avéré. Si la concentration en ions chlorures de la sueur est comprise entre 40 et 60 mmol.L-1, le diagnostic est incertain et le clinicien procèdera au génotypage des principales mutations. Le diagnostic est confirmé si les 2 allèles du gène CFTR sont mutés. En revanche il est écarté si aucune mutation n’est retrouvée sur aucun des deux allèles. Cependant, si un seul allèle est muté, les investigations sont poursuivies. Les cliniciens recherchent par exemple des anomalies pulmonaires ou
Figure 9. Diagnostic de la mucoviscidose, d’après Ratjen et Döring (2003).
Figure 10. Principaux organes impactés par la mucoviscidose,
d’après Fanen (2014), Amaral (2015) et Servier Medical Art.
A. Hérivaux©2018
hépatiques caractéristiques de la pathologie (Figure 9) (Ratjen et Döring, 2003 ; Amaral, 2015 ; Bellis et
al., 2017 ; Paranjape et Mogayzel, 2018). Il est important de garder en mémoire que pour développer des
symptômes, l’individu doit posséder 2 allèles récessifs. S’il n’en possède qu’1, il peut transmettre son allèle déficiente à sa descendance mais n’est pas lui-même malade. Parfois, même en présence de deux allèles récessifs, le patient peut être asymptomatique ce qui complique le diagnostic.
1.4. Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques liées à la mucoviscidose touchent les organes munis d’un épithélium tels que les poumons, les intestins, le pancréas, le foie, les organes reproducteurs et les glandes sudoripares (Figure 10) (Bellis et al., 2017). La mucoviscidose est une pathologie chronique qui va progressivement entraîner l’obstruction de l’organe considéré, son infection, son inflammation jusqu’à ce qu’il ne soit plus fonctionnel (Cant et al., 2014). La symptomatologie de la mucoviscidose est extrêmement hétérogène d’un individu à un autre, il est donc difficile d’établir des généralités (Bellis et al., 2017). En revanche, il a été observé que la symptomatologie des patients évolue avec l’âge (Tableau I). Ici ne seront développées que les manifestations cliniques les plus couramment décrites chez les patients.
1.4.1. Différents phénotypes
La clinique de la mucoviscidose se divise en deux phénotypes : i) la mucoviscidose classique et ii) la mucoviscidose non classique (Fanen et al., 2014). Dans le premier cas, le plus souvent les patients souffrent de dysfonctionnements multi-organes (foie, pancréas, poumon, …). La concentration en chlore lors du test de la sueur est supérieure à 60 mmol.L-1. L’issue fatale est généralement la conséquence de la dégradation progressive de la fonction respiratoire. Au moins une mutation est identifiée sur chacun des allèles du gène CFTR. En revanche, dans le cas non classique, le patient présente au moins une caractéristique phénotypique de la maladie et la symptomatologie est moins brutale que dans le cas précédent. La sueur révèle une concentration en ions chlorures normale ou à la limite des concentrations physiologiques rapportées chez une personne saine (≤ 60 mmol.L-1). Il se peut qu’un seul organe soit touché par la maladie. Malgré cette catégorisation des phénotypes, il existe en réalité une très grande hétérogénéité des symptômes, même pour deux patients qui possèdent la même mutation (Romey, 2006).
1.4.2. Atteintes du revêtement cutané
La mucoviscidose a été caractérisée dès sa découverte par une concentration anormalement élevée en chlorure de sodium dans la sueur des patients. Cette caractéristique a même été à l’origine du test de la sueur. La concentration physiologique moyenne chez l’adulte sain est inférieure à 60 mmol.L-1. Malgré tout, 2% des patients présentent des concentrations normales en chlorure de sodium dans la sueur
(Vankeerberghen et al., 2002). C’est pourquoi le diagnostic de la mucoviscidose ne doit pas reposer uniquement sur ce test.
Tableau I.Evolution de la clinique en fonction de l’âge des patients atteints de mucoviscidose, d’après O’Sullivan et Freedman (2009) et Elborn (2016).
0-10 ans 10-20 ans 20-35 ans > 35 ans
Voies respiratoires
Obstruction
Bronchiectasie Bronchiectasie Sinusite Bronchiectasie Hémoptysie
Pneumothorax
Détresse respiratoire sévère
Transplantation Infections pulmonaires dominantes S. aureus S. aureus P. aeruginosa (intermittence) ABPA P. aeruginosa Autres Gram - –
Pancréas Insuffisance – Diabetes mellitus –
Foie Dysfonctionnement Stéatose hépatique Fibrose du foie Hypertension portale Cirrhose Transplantation
Intestins Meconium ileus Prolapsus rectal – Obstruction intestinale –
Système endocrinien
Déshydratation
Hypochlorémie
Hyponatrémie
Calculs rénaux Insuffisance rénale
–
Appareil uro-génital Canaux déférents anormaux – –
Autres – Arthrose Ostéoporose