Na análise do polimorfismo rs4898820, identificamos associação estatísticamente significativa entre a variação genética e os níveis de FSH. Pacientes com SOP portadoras do genótipo TT (mutado) apresentaram maiores níveis de FSH que as portadoras dos genótipos GT e GG.
A síntese e liberação do LH e FSH são reguladas pelo GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), pelos esteróides gonadais e por membros da família TGF-β (fator de crescimento tumoral-beta) como as activinas e inibinas. As activinas estimulam a secreção de FSH enquanto as inibinas diminuem sua síntese e liberação, e o aumento da frequência dos pulsos de GnRH promove a secreção do LH enquanto a diminuição da frequência dos pulsos promove a secreção de FSH (58). Recentemente,
membros das BMPs, da superfamília TGFβ, , demonstraram serem capazes de modular a secreção de FSH (58, 59, 60). Faure e colaboradores, estudando células hipofisárias de ovinos, demonstraram que o BMP4 e BMP6 são capazes de diminuir os níveis de FSH, antagonizar o efeito da activina na secreção do FSH e de amplificar o efeito inibitório do 17-β estradiol. Estes autores demostraram ainda que o efeito inibidor do BMP foi encontrado apenas para o FSH e não para o LH (59). Teresaka e colaboradores estudando células produtoras de GnRH de murinos, demostraram que a BMP4 suprime a expressão de GnRH induzida pela Kisspeptina (componente chave na regulação da secreção do GnRH em humanos e outros mamíferos) (60). Segundo Faure e colaboradores, a diferença de efeito do BMP na secreção de FSH entre murinos e ovinos poderia refletir diferentes padrões de receptores da BMP, levando a diferentes vias de sinalização (59). Independente da via de sinalização, a BMP4 é capaz de interferir na secreção do FSH e a diferença entre os níveis e FSH encontrada neste estudo poderia ser explicada pela maior ou menor ação da BMP4 nas células gonadotróficas das pacientes portadoras do polimorfismo. Não existem estudos na literatura que tenham avaliado estes achados para
que pudesse ser feita comparação e pouco se sabe sobre o efeito da troca da base guanina para timina na promoção de alguma alteração estrutural ou funcional da proteína codificada. O que se sabe é que este polimorfismo está localizado em uma região reguladora de transcrição (46).
Encontrou-se associação entre o polimorfismo 538 T/C e maiores níveis de SHBG, menor resistência insulínica e menores níveis glicêmicos na pacientes portadoras do genótipo mutado (CC). Sabe-se que a BMP4 está expressa em células β pancreáticas, assim como seu receptor BMPR1A e que sua ação, via sinalização pela SMAD, está envolvida no processo de expressão e secreção da insulina. Ratos com menor expressão do receptor do BMPR1A apresentam diminuição da expressão de genes envolvidos na produção insulínica com consequente desenvolvimento de diabetes (61).
Além disso, a BMP4 está também expressa em adipócitos humanos, tanto subcutâneo quanto visceral e sua maior concentração está inversamente relacionada ao índice de massa corpórea (IMC). Estes resultados sugerem que o BMP participa do processo de regulação da adipogênese e suas consequências metabólicas (62). Qian e colaboradores ainda encontraram que a BMP4 é capaz de remodelar a célula de gordura branca para um adipócito com estrutura e função semelhante à da célula de gordura marrom, aumentando assim a taxa metabólica corporal e melhorando a sensibilidade insulínica (62). Relacionando os dados encontrados na literatura com os achados do nosso estudo, pode-se pensar que a presença do polimorfismo 538 T/C levaria a um efeito protetor nas pacientes com SOP portadoras dessa variação. Não é sabido quais efeitos estes polimorfismos provocariam na estrutura e função da proteína do BMP4. Lin e colaboradores, em estudo de crianças chinesas com lábio leporino, encontraram que a presença do genótipo TT (fragmentos de 110 + 87pb), se correlacionou ao maior risco de fenda palatina. Estes autores sugerem que a troca dos aminoácidos poderia levar a uma variante da proteína BMP4 funcionalmente insuficiente, resultante de uma mudança qualitativa ou quantitativa na produção local da proteína BMP4 ou na efetividade quando ligada ao seu receptor (57).
poderiam apresentar maior expressão de BMP4 nas células pancreáticas e adiposas, levando a um efeito protetor.
A presença deste polimorfismo também apresentou associação positiva com a testosterona livre (p=0,037). Menores níveis de testosterona livre se correlacionaram à presença de pelo menos um alelo mutado. Em 2000, Dooley e colaboradores (32) demonstraram a presença de BMP4 e activina em cultivo de células da teca humana e sua participação na esteroidogênese. Quando as células eram estimuladas com forskolina na presença de BMP4, a produção de androstenediona era inibida. O mesmo efeito não foi encontrado para a progesterona, que não era inibia. Ao estudarem a ação da BMP4 sobre as enzimas CYP17, CYP11A1, 3βHSD e Star, verificaram que a BMP4 inibia a ação da enzima CYP17, o que explicaria a redução na produção de androstenediona e não da progesterona. Esta hipótese também foi confirmada por Glister e colaboradores em 2005 (33), em estudo com células ovarianas da teca de bovinos. Estes pesquisadores demonstraram que a BMP4, 6 e 7 são capazes de suprimir a produção de androstenediona basal durante indução com LH e que esta supressão é dose-dependente. Também verificaram a diminuição da expressão de mRNA da CYP17, identificando esta enzima como o alvo da BMP. Talvez, a associação positiva entre polimorfismo e testosterona livre possa ser explicada em parte pela produção e/ou ação local do BMP4 nas células da teca, levando a menor produção androgênica, apesar dos níveis de androstenediona e testosterona total não terem sido significativos e em parte pelos achados de níveis de SHBG mais elevados nas portadoras do polimorfismo.
Não foi encontrada associação entre os polimorfismos e a presença de hirsutismo como esperado, porém achados interessantes no perfil metabólico das pacientes portadoras do polimorfismo 538 T/C abrem portas para que maiores estudos sejam realizados tanto sobre o polimorfismo quanto ao um provável efeito protetor do BMP4 nestas pacientes.
Talvez para o polimorfismo 538T/C, ampliando-se os grupos, poderíamos encontrar uma correlação entre SOP e prevalência de polimorfismo, mas não para o hirsutismo.