4 Connaissance formalisée pendant la phase de conception architecturale

da medula espinhal. Em A, uma visão coronal de uma seção da medula espinhal, onde se observa a localização da passagem das vias sensoriais ascendentes representadas pela cor azul. Notar a localização do Sistema Coluna Dorsal-Leminisco Medial, subdividido em duas regiões: Fascículo Grácil e Fascículo Cuneiforme (estas duas regiões compõem as chamadas colunas dorsais da medula espinhal). Em vermelho, estão marcadas as regiões de passagem das vias motoras descendentes. B, C, D e E são desenhos esquemáticos da medula a nível torácico alto no Homem (B); Sagui (C); Rato (D) e Camundongo (E). Nestas estruturas note a semelhança das regiões da coluna dorsal. O fascículo grácil está indicado pela sigla _{“gr" ;} enquanto o fascículo cuneiforme está sinalizado pela sigla _{“cu”. As regiões estão sinalizadas por um} círculo vermelho. Adaptado de: (A) (Wikipedia 2013) e (B), (C), (D) e (E) adaptado de (Sengul 2013).

Dorsal

Ventral

1.8 _{– JUSTIFICATIVA}

De acordo com as informações mostradas até o momento, o tratamento dos sintomas motores da DP corrente envolve apenas o controle dos sintomas. No entanto, a Estimulação Cerebral Profunda, a principal terapia não farmacológica utilizada atualmente no tratamento sintomático da DP, atinge apenas uma fração de todos os pacientes que poderiam se beneficiar desta terapia. O baixo número de pacientes elegíveis para este tratamento se deve, em parte, ao procedimento cirúrgico altamente invasivo (Singh et al. 2007).

Era, portanto, um fato potencialmente importante que um método muito menos invasivo pudesse ser desenvolvido e testado para se obter uma alternativa eficiente para aliviar os sintomas motores em modelos de roedores da DP.

Com base neste sentido, a técnica de ECD como complemento do tratamento da DP foi primeiramente desenvolvida em modelos de roedores no laboratório do professor Miguel Nicolelis (Duke University – Estados Unidos) e se mostrou ser um complemento importante na terapia da DP em modelos de roedores (Fuentes et al., 2009).

Após a implementação desta terapia nestes modelos animais, vários relatos de casos clínicos foram reportados na literatura. Quase todos estes relatos indicaram que esta técnica poderia se tornar uma alternativa para o tratamento dos sintomas motores da DP.

Com esta panorâmica de resultados experimentais envolvendo: 1) o sucesso da eficácia da estimulação das colunas dorsais da medula espinhal como tratamento dos sintomas motores de parkinsonismo em modelos de roedores e; 2) alguns relatos de casos clínicos que descrevem semelhante eficácia em humanos, estabelecemos como meta investigar se a ECD

pode ser empregada como um complemento para o tratamento dos sintomas motores da DP, em primatas não-humanos .

A nossa proposta foi utilizar para este fim o sagui comum (Callithrix jacchus), que possui um manejo mais facilitado, tem baixo peso corporal, e apresenta um cérebro lisencefálico. Porquanto, o sucesso da eficácia desta técnica implica como uma alternativa de tratamento dos sintomas motores da DP em humanos em um número maior de pacientes elegíveis quando comparado com técnicas mais invasivas utilizadas atualmente.

2 – OBJETIVOS

2.1 _{– OBJETIVO GERAL}

O objetivo geral do presente trabalho consisti em estudar os efeitos da estimulação elétrica das vias das colunas dorsais da medula espinhal em um modelo de parkinsonismo em um primata não-humano, c omo uma avaliação pré-clínica desta terapêutica, utilizando metodologias comportamentais; eletrofisiológicas e histológicas.

2.2 – OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1 - Adaptar um modelo de parkinsonismo agudo bilateral, através do uso de 6-OHDA em primatas não-humanos da espécie Callithrix jacchus no Centro de Pesquisas de Macaíba (RN) do Instituto Internacional de Neurociências de Natal Edmond & Lily Safra (CPM/IINN- ELS), em parceria com a UFRN;

2 - Investigar as alterações comportamentais motoras nestes animais parkinsonianos; 3 - Utilizar a terapêutica experimental nos animais parkinsonianos com a técnica de Estimulação das Colunas Dorsais (ECD);

4 - Analisar o padrão eletrofisiológico do córtex motor, tálamo e núcleos da base no sagui comum e os efeitos da dessincronização da alça de controle motor entre estes circuitos nos saguis parkinsonianos;

3 – Primeiro artigo: Objetivos específicos 1 e 2

Characterization of long-term motor deficits in the 6-OHDA model of Parkinson’s disease in the common Marmoset

M. Santanaa,h, T. Palmérb,c, H. Simplícioa,i, P. Peterssonb,, R. Fuentesa,*, M.A.L. Nicolelisa,d,e,f,g,

a Edmond and Lily Safra Institute of Neuroscience of Natal, Natal, Brazil, 59066-060 b Integrative Neurophysiology and Neurotechnology, Neuroanano Research Center,

Department of Experimental Medical Sciences, Lund University, BMC F10, S-221 84 Lund, Sweden

c Mathematics LTH Centre for Mathematical Sciences, Faculty of Engineering, Lund University BMC F10, S-221 84 Lund, Sweden

d Biomed. Engin., Duke Univ., Durham, NC

e Ctr. for Neuroengineering, Duke Univ., Durham, NC, USA f Dept. of Neurobio., Duke Univ., Durham, NC, USA

g Dept. of Psychology and Neurosci., Duke Univ., Durham, NC, USA

h Psycobiology Program, Federal Univ. of Rio Grande do Norte, Natal, Brazil i State Univ. of Rio Grande do Norte, Natal, Brazil

* Corresponding author at: Edmond and Lily Safra Institute of Neuroscience of Natal, Natal, Brazil, 59066-060. Tel: +554008-0003. E-mail address: [email protected] (R. Fuentes).

Artigo a ser submetido à revista: Behavioural Brain Research (ISSN 0166-4328; Qualis A2).

Resumo

Pesquisas objetivando o desenvolvimento de novas terapias para a Doença de Parkinson (PD) dependem criticamente de modelos animais válidos da doença que permitam o teste de déficits motores durante períodos a longo prazo. Nós apresentamos aqui uma caracterização completa de uma vasta gama de sintomas motores no modelo de parkinsonismo por lesão por 6-OHDA no sagui comum, quando avaliado por durante vários meses. A gravidade dos sintomas motores foi quantificada tanto por meio de protocolos de pontuação manual apropriadamente adaptados para incluir espécies de comportamento motor específico e mediante o uso de procedimentos de rastreamento quantitativo de movimento automático, com base na análise de imagem matemática de gravações de vídeos. As análises mostraram que os métodos automatizados para permitir a caracterização rápida e confiável de alterações no comportamento motor específico combinando os procedimentos de pontuação manuais e sintomas motores robustos que foram observados durante vários meses puderam ser induzidos quando se usou o procedimento de lesão neurotóxica em dois estágios, que envolveu a lesão de um hemisfério de cada vez. Este modelo de parkinsonismo em um primata não humano pode, portanto, ser bem adequado para a avaliação a longo prazo de novas terapias para o tratamento da DP.

Palavras-chaves: Parkinson’s Disease; Common Marmoset; 6-Hidroxidopamine; Motor disability, Automatic Analysis

Characterization of long-term motor deficits in the 6-OHDA