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Conclusions et perspectives Conclusions et perspectives Conclusions et perspectives Conclusions et perspectives
Les stéroïdes androgènes anabolisants endogènes sont des substances utilisées à des fins de dopage depuis des décennies. Bien que supplantés par d’autres produits dopants comme les stéroïdes synthétiques ou l’hormone de croissance, les stéroïdes endogènes ainsi que les substances influençant le profil stéroïdien connaissent un regain d’intérêt ces dernières années. Ceci tient certainement à la nature endogène des composés à analyser dont l’abus est plus difficile à mettre en évidence. De plus, les SAA ne sont pas interdit à la consommation dans la société et il est facile de s’en procurer par le biais de différentes sources. Ce n’est que récemment que cette problématique initialement liée au sport s’est transformée en un véritable problème de société (Sjöqvist, 2008). Les milieux médicaux et juridiques s’inquiètent du nombre grandissant de cas de violence et des effets néfastes sur la santé publique imputables aux stéroïdes. Dès lors, il semble indispensable de définir une stratégie de lutte globale contre l’abus de ces substances.
Cette stratégie inclut une partie préventive par une approche pédagogique appropriée dans les milieux sportifs comme dans les cursus éducatifs. Récemment, certains pays, comme la Suède, ont même décidé de durcir les lois concernant la possession et l’utilisation des SAA en les considérants comme des stupéfiants.
D’autre part, une stratégie adéquate de lutte contre le dopage aux stéroïdes doit être complétée et soutenue par des techniques permettant de mettre en évidence une manipulation du profil stéroïdien. La première étape dans ce processus consiste à développer notre connaissance du métabolisme des SAA endogènes. Pour ce faire, il est nécessaire de disposer de méthodes analytiques et statistiques capables de fournir des informations coïncidant aussi étroitement que possible avec la réalité. Dans un second temps, ces méthodes doivent être appliquées à des échantillons issus d’individus au profil stéroïdien volontairement modifié par une manipulation extérieure comme une prise de SAA ou de HCG. Cette succession d’étapes doit finalement permettre de statuer sur un échantillon inconnu en le comparant aux échantillons étudiés en phase de développement.
La première partie de ce travail de thèse a consisté à développer des méthodes de quantifications des métabolites des stéroïdes endogènes dans l’urine. Une approche complète et uniformisée de la validation de méthode, basée sur les recommandations de la commission SFSTP (SFSTP, 2003) a été appliquée pour la première fois à la
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92 problématique de l’antidopage. Une telle approche garanti la qualité des données acquises au cours du temps selon des critères stricts et bien défini. Cette fiabilité est indispensable dans l’optique d’une utilisation dans un suivi longitudinal nécessitant une robustesse optimale des données concernées.
La seconde partie de cette thèse s’inscrit dans le cadre d’une connaissance plus approfondie du métabolisme individuel des SAA. Par la comparaison du mode d’excrétion urinaire des stéroïdes composant le profil stéroïdien dans une population de sportifs d’élite d’origine multiethnique, des profils naturels très différents ont pu être décrits. Ce travail a permis de suggérer une individualisation des critères de mise en évidence d’un profil anormal en fonction de l’origine ethnique de la personne, ou mieux, de son profil génétique, car il a été démontré que les taux urinaires des métabolites des SAA sont fortement corrélés à des polymorphismes génétiques particuliers (Jakobsson, 2006).
Toutefois, comme ces données touchent à la sphère privée de la personne, la lutte antidopage tend à se diriger vers un suivi longitudinal individuel de l’athlète par le biais du passeport biologique et stéroïdien (Sottas, 2008). Cette démarche permet de s’affranchir de toutes les variations inter-individuelles en positionnant l’athlète comme entité unique de comparaison.
Parallèlement, l’analyse des isotopes stables du carbone des métabolites de la testostérone a été effectuée sur les échantillons de cette étude. Cela a permis de mettre en évidence l’influence d’une alimentation spécifique sur la composition isotopique des stéroïdes endogènes chez des athlètes professionnels d’origines diverses. Mais ces différences ne posent pas un réel problème dans la lutte antidopage car les variations inter-individuelles sont minimisées par la comparaison à des références endogènes. Par contre, ces résultats ont permis de confirmer les fractionnements isotopiques naturels existant entre les différents métabolites de la testostérone. Ainsi, des limites spécifiques à chaque paire de stéroïdes ont été proposées.
Le profil stéroïdien tel qu’il est utilisé dans la lutte antidopage ne tient compte que des stéroïdes urinaires libres et sous forme glucuro-conjuguée. La troisième partie de ce travail de thèse a consisté à déterminer dans quelle mesure l’analyse des métabolites sulfo-conjugués peut améliorer la détection d’un dopage à la testostérone ou à la nandrolone. Les métabolites sulfo-conjugués sont influencés par une prise de stéroïde exogène. Par contre, aucune amélioration des tests de détection d’un dopage au SAA n’a pu être mis en évidence par l’analyse des métabolites sulfo-conjugués par rapport à l’analyse des glucuro-conjugués seuls. De plus, l’excrétion de testostérone
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93 sulfo-conjuguée n’est pas significativement influencée par l’expression génétique de l’UGT2B17, responsable en grande partie de la glucuronidation de la testostérone. La détermination des métabolites sulfo-conjugués ne permet donc pas d’expliquer comment la testostérone est métabolisée en l’absence de ce gène.
Si aucune amélioration directe de la détection d’un dopage n’a pu être mise en évidence par l’analyse des sulfates, ces métabolites pourraient être inclus dans une approche métabolomique du profil stéroïdien. Pour ce faire, il s’agirait de disposer de deux lots d’échantillons, un premier provenant d’individus non-dopés et un second provenant d’individus dopés. Dans un premier temps, une telle approche consisterait à utiliser l’information provenant d’un grand nombre de métabolites urinaire des stéroïdes endogènes (glucuronides, sulfates, hydroxy-stéroïdes, etc.) et de les inclure dans un traitement de données global permettant de différentier ces deux lots d’échantillons.
Actuellement, ceci pourrait être apporté par l’utilisation de la chromatographie liquide à ultra haute pression couplée à la spectrométrie de masse de haute résolution de type temps de vol ou Orbitrap™ qui permettent une acquisition rapide d’une large gamme de masses. Ultérieurement, cette approche pourrait être appliquée à tout type de dopage car l’information normal ou anormal relative à un échantillon serait donnée par l’analyse de facteurs secondaires comme le profil urinaire complet.
Une stratégie plus large a été utilisée dans la dernière partie de ce travail. Il s’agissait de déterminer dans quelle mesure le profil stéroïdien et la détection d’hormones du sérum constituerait un outil diagnostique d’une prise de HCG. L’information apportée par les différents stéroïdes analysés a été traitée de manière individuelle, puis globale.
Même si l’utilisation de critères multiples n’a pas apporté un pouvoir discriminant supérieur, cette approche a permis de mettre en évidence plusieurs biomarqueurs intéressants comme la HCG sérique, le T/LH sérique, la testostérone urinaire et l’épitestostérone urinaire. Ces critères ne possèdent pas une sensibilité optimale individuellement, mais la multiplication des critères augmente significativement la sensibilité du test. De plus, cette étude a montré l’intérêt de la matrice sanguine dans l’étude des stéroïdes endogènes comme complément à l’analyse de la matrice urinaire.
En conclusion, ce travail a permis d’approfondir la connaissance du métabolisme des stéroïdes endogènes. Prises en compte dans une stratégie générale telle que le suivi biologique et endocrinologique de l’athlète, les connaissances acquises favoriseraient l’égalité des chances dans la pratique sportive.
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94 En plus des applications dans le domaine de l’antidopage, les approches analytiques et statistiques développées dans ce travail pourraient être utilisées en endocrinologie pour la détection d’une affection touchant le métabolisme des stéroïdes ou pour le suivi d’un traitement stéroïdien. Dans ce cadre, la détection d’un abus de HCG grâce à l’information apportée par le profile stéroïdien ouvre la voie à une approche de type métabolomique pour le suivi d’un traitement spécifique par l’analyse d’une réponse globale. Ce type d’approche se précise de plus en plus comme la stratégie du futur dans la lutte contre le dopage et pourrait devenir un outil de choix pour le suivi médical en endocrinologie.
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