est minimal. De nombreuses études observationnelles ont pu montrer une association entre la concentration basse de 25(OH)D et la fréquence de certaines maladies (diabète, tuberculose, polyarthrite rhumatoïde, cancers, sclérose en plaques, événements cardiovasculaires, etc…). Mais les valeurs seuils ne sont pas clairement établies. Généralement, les sujets dans le quantile supérieur de 25(OH)D, correspondant à une concentration de 25(OH)D supérieures à 75 nmol/l (30 ng/ml), ont un risque relatif moins important que ceux dans le quantile inférieur (77).
b) Les études d'intervention ont une importance majeure pour définir les taux de 25(OH)D à partir desquels on observe des effets bénéfiques sur la santé en terme de diminution de risques de certains évènements ou maladies. On retrouve ainsi comme seuil :
- 75 à 100 nmol/l (30 à 40 ng/ml) pour la diminution du risque de fracture (71,72,130).
- 61 à 90 nmol/l (24,4 à 36 ng/ml) pour la diminution du risque de chutes chez le sujet âgé (83).
- 96 nmol/l (38,4 ng/ml) pour la diminution du risque de cancers colorectaux et mammaires (100).
Tableau VII. Détermination des valeurs de référence en fonction de la méthode utilisée (135).
4.2.3. Les valeurs de référence : synthèse des propositions d’experts
Malgré les controverses tout le monde s'accorde à dire que la norme doit être "fondée sur la santé" et non pas sur des statistiques de population générale. Ainsi, historiquement, le statut normal de vitamine D a été défini par l’évitement des effets délétères osseux et il existe actuellement un consensus international pour utiliser ce type de seuil dans le cas de la 25(OH)D (117).
Un autre problème vient du vocabulaire et la définition des termes caractérisant les différents statuts vitaminiques n'est pas consensuelle : on retrouvera ainsi les termes de "carence", "déficit", "insuffisance" (qui peuvent eux-mêmes être majorés de : léger, modéré, sévère) ou "suffisance" "taux optimal à atteindre", "valeurs souhaitables", "valeurs recommandées" ou "toxicité", "possible intoxication". Un déficit sévère est-il une carence ?, un déficit modéré une insuffisance ?…. Le nombre de paliers dans l'hypovitaminose D peut lui aussi être variable. Les sociétés savantes ont émis chacune leurs valeurs de référence sur la base des approches citées dans le tableau VII ci-dessus. Pour les différents stades du statut vitaminique, on retiendra :
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a/- La carenceLa majorité des experts définissent la carence comme une concentration de 25(OH)D inférieure à 25-30 nmol/l (10-12 ng/ml), seuil corrélé à l’ostéomalacie (11,48,115,117, 130). Ce palier peut aussi être qualifié de déficit sévère. La carence nécessite un traitement. D'autres seuils ont été proposés : inférieur à 12,5 nmol/l (5 ng/ml) par exemple pour l'ENNS 2006 (Etude Nationale nutrition Santé) (134), ou à 20 nmol/l (8 ng/ml). Plus récemment, un accord professionnel a conclu à une carence pour un taux de 25(OH)D en dessous de 50 nmol/l (20 ng/ml). Ces auteurs dont l'Endocrine Society (ES) se basent sur le fait qu'il existe des cas de rachitisme chez des patients ayant des taux de 25(OH)D inférieurs à 40 - 45 nmol/l (115). Un taux de vitamine D supérieur à 50 nmol/l protégerait ainsi globalement du rachitisme et de l’ostéomalacie.
b/ L'insuffisance
Il n’existe pas encore de consensus clair sur la définition d’insuffisance par rapport au déficit ou à la carence, ni sur les valeurs seuils entre ces états. Certains auteurs n'établissent pas ce palier d'insuffisance. Pour d'autres, c'est uneétape intermédiaire créée pour caractériser, chez les sujets âgés, l'hyperparathyroïdie secondaire avec comme corollaire un risque augmenté de fracture et se situe entre ostéomalacie et existence d'effets délétères pour la santé. Pour Souberbielle (5) le déficit est ce qu'il faut éviter chez tout le monde et l'insuffisance est ce qu'il faut éviter pour au moins un certain nombre de patients.
Lips et l'IOF (International Osteoporosis Foundation) définissent l’insuffisance en vitamine D à partir d’un seuil de 25(OH)D en dessous duquel il existe des effets délétères pour la santé osseuse du fait de l’hyperparathyroïdie et du remodelage osseux qui en découlent(136-137). Généralement, pour l'insuffisance on retrouve des fourchettes comprises :
- entre 25 et 50 nmol/l (10 et 20 ng/ml) : seuils historiques définissant la déficience à partir desquels on préconisait la supplémentation.
- entre 25 à 75 nmol/l (10 et 30 ng/ml) (117).
- entre 50 et 75 nmol/l (20 et 30 ng/ml) pour l'US-ES (115)
Selon la littérature, on retrouve pour un même niveau d'hypovitaminose D un qualificatif différent ce qui engendre des problèmes de comparaison.
Pour certains auteurs, cette zone d' "insuffisance" ne devrait pas être mentionnée dans les comptes rendus d'analyses, car c'est dans cette zone d'incertitude des seuils que la configuration du patient prend tout son sens : diagnostic et traitement seront différents selon qu'il s'agit d'un patient âgé avec une fragilité musculaire ou osseuse (qu'on supplémentera) ou d'un adulte jeune en sortie d'hiver (qui pourra reconstituer ses réserves naturellement). c/- Le statut optimal ou les valeurs recommandées
Tous les auteurs ne sont pas unanimes : le seuil inférieur du statut optimal peut se situer à 50 nmol/l (20 ng/ml), 75 nmol/l (30 ng/ml), 80 nmol/l (32 ng/ml), 100 nmol/l (40 ng/ml), 110 nmol/l (44 ng/ml). Les valeurs basses sont plutôt anciennes. Les plus élevées, plus récentes, ont été choisies pour les effets extra-osseux de la vitamine D (2,3,48,77,115,128,130,137). c. 1/ - Six experts internationaux réunis en 2005 ont redéfini le statut vitaminique normal par une concentration de 25(OH)D supérieure à 75 nmol/l (30 ng/ml). Aux USA, en 2011, l'Endocrine Society (US-ES) (115), de même qu'en France le GRIO (117), l'Académie Nationale de Médecine (ANM) en 2012 et les laboratoires d'analyses médicales préconisent cette norme (3,18,49,80,113).
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Cette proposition d'un seuil minimal à 75 nmol/l (30 ng/ml) pour définir le "statut optimal" de l'individu repose sur les résultats des études précédemment citées. C'est la concentration minimale requise afin d'optimiser l'absorption intestinale du calcium et de prévenir la réaction hyperparathyroïdienne secondaire, optimisant ainsi les effets squelettiques de la vitamine D (diminution du risque de fractures et de chutes) et ce chez certaines personnes dites à risque de déficit en vitamine D. Entre 75 et 110 nmol/l (30 et 44 ng/ml) les réserves seront alors "suffisantes" et le statut vitaminique D qualifié de "optimal" (62,72,83,133,138-139). c. 2/ Les opposants au seuil de 75 nmol/l :- L’Institute of Medecine (IOM) dans un rapport en 2011 fixe la concentration minimale optimale pour la santé osseuse à 50 nmol/L (20 ng/ml) (48). Ce seuil est obtenu à partir de la fréquence d'apparition de maladies osseuses ou le risque de les développer (ostéomalacie). Tableau VIII.
Ce seuil de normalité à 50 nmol/l (20 ng/ml) a été retenu en 2003 par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), par l'ENNS en 2006 (134), par des sociétés savantes australiennes, belges... et par la société européenne "ESCEO" en 2013 justifiant qu'au-delà il n'y aurait pas de bénéfice en terme de santé osseuse sauf pour les sujets âgés à risque de chute et/ou fracture, chez qui le seuil serait fixé à 75 nmol/l (30 ng/ml). L'IOF en 2010 avait élargi le champ d'application du seuil de 75 nmol/l à l'ensemble de la population âgée (137). Ces opposants contestent le concept d'insuffisance en vitamine D, le seuil de 75 nmol/l et l'existence d'un “plateau optimal” sanguin de PTH quand la concentration sanguine de 25(OH)D est supérieure à 30 ng/ml. Pour eux, il n’y a pas d’argument solide pour fixer des seuils de normalité différents pour certaines personnes dites à risque de déficit en vitamine D et pour l’ensemble de la population adulte. De plus 97,5 % de la population générale n'ont pas de troubles osseux, quand la vitamine D est au moins à 50 nmol/l.
Définitions IOM 2011 (48) GRIO 2011 (117) US-ES 2011 (115) ANM 2012 (49) autres*
nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml nmol/l ng/ml
Carence < 25 < 10 < 50 < 20 < 30 < 12 < 25 < 10 Déficit 25-50 10-20 Insuffisance 25-75 10-30 50-75 20-30 50-75 20-30 Taux recommandés > 50 > 20 75-175 30-70 75-250 30-100 > 50** > 75** > 20** > 30** > 75 > 30 Toxicité*** > 125 > 50 > 375 > 150 > 250 >100 > 200 > 80 > 250 >100
Tableau VIII : Principales valeurs seuils du statut vitaminique D validées par les sociétés savantes.
* autres : des sociétés d'endocrinologie et les KDIGO (142) ** selon l'apport journalier en calcium