- l'alfacalcidol : dans les rachitismes résistants aux précurseurs de la vitamine D.
- Calcitriol et Un-Alpha : dans l'insuffisance rénale terminale, dans certains diabètes phosphatés avec ostéomalacie, dans l'hypo et pseudo-hypoparathyroïdie et (151).
- Le Stérogyl en gouttes : très utilisé chez l'enfant dans la prévention du rachitisme.
La découverte des nouvelles propriétés de la vitamine D a initié de nombreuses études concernant l’utilisation d'analogues moins hypercalcémiants dans le traitement des maladies auto-immunes ou hyperprolifératives. Parmi ces analogues de la vitamine D, on peut citer, le calcipotriène utilisé dans le traitement du psoriasis (Daivobet®, Daivonex® contenant du calcipotriol, Apsor® du tacalcitol).
L’association d’une supplémentation calcique est discutée, sauf si l’apport calcique alimentaire est insuffisant ou dans les cas d'ostéoporose (2,3)
Dans tous les cas, l’évaluation de la tolérance clinique du traitement doit être régulière et dans certains cas, il peut être nécessaire de surveiller le bilan phosphocalcique (calcium, PTH) et de contrôler les concentrations sériques de 25(OH)D.
6.2.4 Précautions, contre-indication et risques de surdosage
Un seuil de tolérance et d’innocuité de la prise de vitamine D a été validé à 2000 UI/j, soit 50 µg/j par des experts en nutrition.
Dans les études d'intervention, avec des posologies élevées variant de 4 000 UI/j jusqu'à 280 000 UI par semaine, il n’a pas été noté d’effets délétères chez des sujets ayant une fonction rénale normale (166). Une posologie allant jusqu'à 10 000 UI/j semble sans danger, de même qu’un taux sérique inférieur à 375 nmol/l (150 ng/ml) (127,173). Les posologies recommandées dans le traitement des hypovitaminoses D sont en général très éloignées de ces valeurs toxiques et l'hypercalcémie n'est pas à craindre en théorie.
Il faut cependant rester prudent vis-à-vis de la supplémentation en vitamine D chez certains patients à risque d'hypercalcémie, notamment ceux sous thiazidiques, ou ayant une tendance lithiasique ou encore ayant une granulomatose chez lesquels le risque de toxicité serait plus important. Il est alors recommandé de surveiller la calciurie (49,117). Il faut surtout s'assurer que la vitamine D n'est pas associée à du calcium car les lithiases rénales calciques et néphrocalcinoses observées parfois sont davantage dues à la supplémentation en calcium qu'à celle de la vitamine D.
L’hyperparathyroïdie primitive constitue une précaution d'emploi et non une contre-indication à la supplémentation. Cette pathologie coexiste souvent avec une hypovitaminose D et une ostéoporose, ce qui aggrave l'atteinte osseuse et qu’il convient tout de même de corriger, sans forcément craindre une élévation de la calcémie. En fait l'administration de doses fortes de vitamine D à des patients hyperparathyroïdiens permet de faire baisser la concentration en PTH sans augmentation de la calcémie et de la phosphatémie. Il est également recommandé de supplémenter tous ces patients par vitamine D (et calcium si besoin) après parathyroïdectomie afin d’éviter le "hungry bone syndrom" d’une part et d’améliorer leur densité osseuse d’autre part.
Les granulomatoses en poussée (sarcoïdose, Wegener), certains lymphomes ou infections à mycobactéries nécessitent également une vigilance en raison de la tendance hypercalcémique et hypercalciurique. En revanche, dans le cas d’une pathologie stabilisée et bien contrôlée, il parait indiqué de supplémenter en vitamine D les patients déficitaires (3,117).
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7. Hypervitaminose D
La vitamine D peut être toxique à hautes doses. Cependant l'intoxication à la vitamine D est extrêmement rare.
7.1 Le seuil de toxicité
C'est le seuil de concentration en 25(OH)D au-delà duquel apparaissent les symptômes de l'intoxication à la vitamine D. Celui-ci n'est pas défini pour la vitamine D (52).
Ainsi, l’hypervitaminose D peut être définie, selon les auteurs, par une concentration de 25(OH)D allant de "supérieure à 125" jusqu' à "supérieure à 375 nmol/l" (50 à 150 ng/ml) (Tableau VIII)(2,18,173). En réalité, le niveau le plus bas de 25(OH)D pour lequel il a été décrit un cas de toxicité réelle est 200 nmol/l (80 ng/ml) (152). Selon l'Académie nationale de Médecine et l'Endocrine Society, l'intoxication à la vitamine D n’est jamais associée à des concentrations de 25(OH)D < 250 nmol/l (100 ng/ml) (49,115). Le GRIO propose le seuil de 375 nmol/l (150 ng/ml) pour définir la toxicité (117). Cette valeur considérée comme la limite supérieure de sécurité est rarement atteinte (124).
7.2 Les causes de l'hypervitaminose D
- En raison des multiples mécanismes de régulation au niveau cutané, il n’existe pas de risque de toxicité liée à une trop longue exposition au soleil. Après un été passé au soleil, on ne retrouve pas de taux de 25(OH)D > à 200 nmol/l (> 80 ng/ml), ni d'hypercalciurie.
- L’intoxication à la vitamine D ne peut être provoquée que par une supplémentation prolongée à doses excessives (2,3). Mais les études d'intervention qui pourraient définir ce seuil de toxicité sont trop rares et il n’existe pas de données sur la tolérance au long cours, au-delà de 5 ans, de concentrations supérieures à 250 nmol/l ou sur des apports supérieurs à 10 000 UI/j de vitamine D. Cette dose de 10 000 UI/j est considérée consensuellement comme la limite supérieure de sécurité (48,166,173) pour laquelle il n'est pas observé de signes de toxicité comme l'hypercalcémie et l'hyperphosphatémie (49). D'autres études ont d'ailleurs démontré que des doses journalières de vitamine D largement supérieures aux limites de sécurité des ANC (plus de 4 000 UI/j) sont sans conséquence sur la calciurie ou la calcémie (161,166). Les études montrant des effets toxiques ont toutes utilisé des doses de vitamine D au moins égales à 40 000 UI/jour durant plusieurs semaines, voire à 100 000 UI/j durant plusieurs jours (soit 100 fois la posologie recommandée) et où on retrouve des concentrations en 25(OH)D à 625 nmol/l (250 ng/ml)(117).
- Il existe d'autres causes que médicamenteuses au surdosage en vitamine D. Elles sont rares, souvent endogènes, dues à des pathologies comme :
▫ les cas d'hypersensibilité à la vitamine D caractérisés par un défaut de régulation de la 1α-hydroxylase. Les mutations bi-alléliques de CYP24A1 et la réduction de l’activité de l’enzyme ont été associées à des taux anormalement élevés de la 1,25(OH)2D chez les individus recevant une supplémentation en vitamine D, explicitant le mécanisme physiopathologique du syndrome de Lightwood ou hypercalcémie idiopathique infantile par hypersensibilité à la vitamine D (20). Ces patients présentent des lésions rénales de type néphrocalcinose et néphrolithiase voire une ostéoporose liée à l'augmentation de la résorption osseuse secondaire à l’élévation de la 1,25(OH)2D. L'identification de ces patients présentant une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie mais surtout une PTH anormalement basse ( < 11 pg/ml) est importante dans leur prise en charge thérapeutique.