Classification initiale, par stade de différenciation des blastes

Les LAM Représentent environ 70% des leucémies aiguës (LA). Elles affectent aussi bien les enfants (15-20% des LA) que les adultes (80-85% des LA) (Preudhomme, Llopis, et Boissel 2012). Jusqu’aux années 1970, le diagnostic était basé uniquement sur l’examen pathologique et cytologique de la moelle osseuse et du sang. L’affinement du diagnostic avec les différents sous-types de LAM et les avancées thérapeutiques ont permis d’améliorer le taux de survie pour les patients de moins de 65 ans (Löwenberg, Downing, et Burnett 1999).

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La première classification émise par un groupe de 7 chercheurs Français, Américains et Britanniques (FAB), a permis d’établir la 1^ière nomenclature internationale pour les leucémies Aiguës Myéloïdes et Lymphoïdes. Cette classification, appelée FAB (Bennett et al. 1976), repose sur l’étude de plus de 150 cas de leucémie aiguë et de maladies pouvant être confondues avec la leucémie aiguë. Les LAM étant un ensemble hétérogène de pathologies, ce classement a été capital pour le choix du traitement le plus adapté et pour la comparaison des différents essais cliniques entre eux afin d’améliorer le traitement des différents sous-groupes de patients. Cette classification repose sur une coloration au Romanowsky des cellules sanguines, cette technique ayant évolué par la suite par la coloration au May-Grünwald Giemsa (MGG). Des paramètres cytochimiques (test des activités myéloperoxidase et estérase), des marqueurs immunophénotypiques spécifiques ainsi qu’une analyse caryotypique viendront ensuite compléter le diagnostic. Ils ont pu définir 3 types de leucémies aiguës lymphoblastiques (non détaillé), et 6 types de leucémies aiguës myéloïdes (M1, M2, M3, M4, M5 et M6) en fonction de l’axe de la différenciation dans laquelle la cellule est engagée et son degré de maturation. Cette classification a été révisée par les auteurs en 1985 (Bennett et al. 1985b), puis y ont été ajoutées la LAM-M7 (Bennett et al. 1985a) et la LAM-M0 en 1991 (Bennett et al. 1991).

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M1 Myéloblastes sans différenciation (15-20%)

+ -

M2 Myéloblastes avec différenciation (25-30%)

+ -

Tableau 1 : Classification Franco-Américano-Britannique (FAB) des sous-types de Leucémies Aiguës Myéloïdes 1^re colonne : type de LAM classification Franco-Américano-Britannique, 2^e colonne : type de cellules leucémiques, 3^e colonne : % de cas représenté dans les LAM, 4^e et 5^e colonne : activité myéloperoxydase et estérase, + : positive, - : négative, 6^e colonne : réarrangement caryotypique associé, 7^e colonne : % de cas par LAM possédant ce réarrangement.

D’après (Bennett et al. 1976, 1985b, 1985a, 1991; Löwenberg, Downing, et Burnett 1999)

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Parmi les LAM, on distingue, d’après la classification FAB : (Bennett et al.

1976, 1985a, 1985b, 1991).

 La LAM-M0 : Leucémie myéloblastique aiguë à différenciation minimale. Il s’agit de la LAM la moins différenciée. Elle représente 2 à 3% du nombre de cas de LA. Les cellules sont positives à certains antigènes myéloïdes, et sont négatives pour les réactions d’estérase et de myéloperoxydase. C’est une Leucémie Aiguë, sans signe morphologique de différenciation myéloïde (absence de granulation et de corps d’Auer, fusion de plusieurs granulations azurophiles). quelques marques de différenciation granulocytaire, elle représente environ 15 à 20% des cas de leucémie aiguë myéloïde. Les blastes en coloration de Romanowsky sont sans granule et contiennent un ou plusieurs nucléoles. Ils sont myéloperoxydase positifs et estérase négatifs, et une proportion variée des blastes contiennent des granules azurophiles et/ou des corps d’Auer. cellules. C’est la plus fréquente, elle représente 25 à 30% des cas de LAM. Les blastes sont souvent nucléés et ont une quantité variable de cytoplasme avec beaucoup de granules azurophiles et/ou de corps d’Auer. Les blastes sont myéloperoxidase positifs et estérase négatifs, et dans plus de 40% des cas, on observe une translocation t(8;21), entre le facteur de transcription CBFα/AML1/RUNX1 (Core-binding factor subunit alpha-2/Acute Myeloid Leukemia 1/Runt-related transcription factor 1) et ETO/RUNX1T1/CBFα2T1 (eight twenty one/RUNX1 Translocation Partner 1/CBF-α Translocation Partner 1). Ceci induit un dysfonctionnement du facteur de transcription CBFβ/CBFα (cf. 2^e partie.I.B.1.a, p. 56). Une autre translocation qui touche cette fois CBF-β est retrouvée dans les LAM-M4Eo, voir ci-après.

LAM avec t(8;21), blastes à grains et à

corps d’Auer (Preudhomme, Llopis, et Boissel

2012)

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 La LAM-M3 : Leucémie aiguë promyélocytaire. On observe une maturation des cellules, qui sont au stade promyélocyte. Elle représente environ 5 à 10% des cas de LAM. Le promyélocyte est une grosse cellule, qui, dans le lignage normal, est granulocytaire. Elle contient de nombreux granules azurophiles et son noyau est de grande taille, souvent réniforme ou polylobé. On retrouve des corps d’Auer mais sous la forme de fagots, caractéristiques de ce type de LAM. Les analyses cytogénétiques ont pu mettre en évidence dans 98% des cas une translocation des gènes PML-RARα t(15;17) (PML :, RARα :). Deux autres gènes peuvent être juxtaposés à RARα (PLZF- RARAα, NPM-RARAα) et représentent les 2% restants. Ainsi, les traitements à l’acide rétinoïque et ses dérivés, ou à l’arsenic, permettent un meilleur taux de rémission pour ces patients. Quel que soit le réarrangement, le gène codant pour le récepteur à l’acide rétinoïque est impliqué, ce qui explique l’existence de stratégies thérapeutiques particulières pour ce type de LAM (cf. 2^e partie.I.B.1.b, p. 58). estérase positifs, et on observe des cellules granulocytaires et monocytaires en proportion variable qui excèdent 20% des cellules nucléées de la moelle osseuse. Parmi les patients, 20% montrent des altérations chromosomiques au niveau du bras q23 du chromosome 11 correspondant au gène MLL (Mixed-Lineage Leukemia), qui conduiront à la production d’une protéine chimère. Plusieurs loci peuvent participer à ces altérations, et les principaux sites impliqués sont 6q27, 9p22, 10p12, 17q21 ou 19p13.1.

 La LAM-M4Eo : Leucémie aiguë myélomonocytaire avec éosinophiles anormaux. Elle représente environ 5 à 10% des cas de LAM, les blastes sont myéloperoxidase et estérase positifs. Ils sont associés à une maturation éosinophile anormale. Dans 80% des cas, on note une

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inversion ou une translocation du chromosome 16, qui aboutit à la fusion entre le gène du facteur de transcription CBFβ (Core Binding Factor Subunit β) et MYTH11 (myosin heavy chain 11). Cette protéine chimère induit une répression de l’activité transcriptionnelle médiée par CBFβ/CBFα, par séquestration de celui-ci sous forme de complexe inactif dans le cytoplasme. Comme la LAM-M2, ce réarrangement conduit à un défaut d’activité du facteur de transcription CBFβ/CBF.

Blastes myéloïdes,

 La LAM-M5 : Leucémie aiguë monocytaire. Elle représente environ 2 à 9% des cas de LAM. Les blastes sont myéloperoxidase et estérase négatifs. Dans 20% des cas, il s’agit d’une altération du gène MLL en position 11q23. Les cellules leucémiques sont principalement des monoblastes, des promonocytes et des monocytes, mais on observe une proportion plus élevée de monocytes dans le sang que dans la moelle

 La LAM-M6 : Leucémie aiguë érythrocytaire. Elle représente environ 3 à 5% des cas de LAM, et touche la voie érythrocytaire. Deux sous-types sont reconnus en fonction de la présence ou non d’une composante de cellules granuleuses :

 Erythroleucémie, avec 50% de cellules érythroblastiques majoritaires et une composante granuleuse supérieure ou égale à 20%.

 Leucémie érythroïde pure, prolifération uniquement de précurseurs érythroblastiques.

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 La LAM-M7 : Leucémie aiguë mégacaryocytaire. Elle représente environ 3 à 12% des cas de LAM, et touche la voie plaquettaire.

Blastes à différenciation megacaryocytaire, (Photo, (Preudhomme, Llopis,

et Boissel 2012)

Les LAM-M1, M2 et M3 sont donc engagées puis bloquées dans la voie granulocytaire, les M4 dans la voie granulo-monocytaire, les M5 sont principalement monocytaires, les M6 érythrocytaires tandis que les M7 sont engagées dans la voie plaquettaire (Figure 20).

Figure 20 : Myélopoïèse et LAM type FAB

Les M0 correspondent à la forme la plus indifférenciée, la cellule souche myéloïde. Les LAM-M1, M2 et M3 sont engagées vers la voie granulocytaire, les M4 dans la voie granulo-monocytaire, les M5 sont principalement monocytaires, les M6 érythrocytaires tandis que les M7 sont engagées dans la voie plaquettaire. D’après (Bennett et al. 1976; Bennett et al. 1985a; Bennett et al. 1985b;

Bennett et al. 1991)