Le circuit pharmaceutique

Le CAR T est un produit de thérapie cellulaire modifié pour exprimer le récepteur CAR. Dès lors que cette transformation a lieu, le CAR T prend immédiatement le statut de médicament et est par conséquent placé sous l’autorité du pharmacien responsable de la PUI comme le définit l’article L5126-5 du code de la santé publique (CSP) (153).

Le pharmacien hospitalier joue donc un rôle essentiel dans la mise en place opérationnelle du traitement CAR T. En effet, c’est lui qui sera en charge de créer, qualifier et valider le circuit d’un médicament CAR T. Cela passe par (132) :

- L’étude de faisabilité en fonction des exigences des industriels et des autorités et la confection et la soumission des dossiers administratifs,

- La mise en place du circuit du CAR T à la pharmacie en lien avec le service de soin et l’unité de thérapie cellulaire : réception, stockage, analyse de la prescription, manipulations, dispensation, transport et élimination des déchets.

2.1.5.2.1. L’étude de faisabilité

Dans le cas de la mise en place de thérapie CAR T à l’hôpital, le pharmacien responsable doit être sollicité en amont afin de pouvoir anticiper les exigences réglementaires et techniques qu'exigent ce produit de thérapie cellulaire.

En effet comme nous avons pu le voir plus haut, le CAR T répond à la catégorie des MTI et des OGM. L'utilisation de ce type de thérapie est donc régie par l’obtention d’autorisation. Le pharmacien responsable est en charge de répertorier les autorisations nécessaires et est en charge de la constitution des dossiers (132).

L'autorisation initiale, l’autorisation de modification ou le renouvellement de l'autorisation d’un établissement ou organisme MTI PP, est délivrée par le directeur général de l’ANSM selon un processus en trois étapes qui s'insère dans le cadre réglementaire fixé par le code de la

santé publique et les bonnes pratiques (154). Cette autorisation est valable pour tous les produits de thérapie cellulaire qui transiteront par la pharmacie à usage intérieur.

La demande d’agrément d'utilisation d’OGM demandée auprès du Ministère de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation est quant à elle un autorisation produit dépendant et doit être demandée à chaque nouvelle thérapie OGM référencée à l'hôpital.

2.1.5.2.2. La mise en place du circuit pharmaceutique

Le circuit d’un CAR T doit donc répondre aux exigences à la fois réglementaires et opérationnelles induit par son statut de médicament. Le circuit pharmaceutique est défini par (132,155) :

- La réception, - Le stockage,

- Les manipulations éventuelles de mis à disposition, - Le transport au lit du patient,

- Et l’élimination des déchets.

2.1.5.2.3. La réception

Une fois la libération de la poche CAR T par la personne qualifiée au niveau du laboratoire confirmé dans le portail d’interface et les notifications envoyées aux parties concernées, le pharmacien responsable de la PUI se prépare à recevoir le produit CAR T.

Le transport des cellules modifiées s’effectue dans un conteneur d’azote liquide scellé, appelé

dry-shipper, permettant un transport à une température inférieure à -150°c. Le dry-shipper

Le transport en dry-shipper ne présente pas de dangerosité tant que le dry-shipper est maintenu fermé et ne nécessite donc pas de manutention particulière.

Lorsque le transporteur se présente à la PUI, le pharmacien réceptionne le dry-shipper. Le pharmacien procède ensuite à des vérifications : le respect de la température de stockage dans le dry-shipper, l’identité du patient et l’intégrité de la poche (132,155).

2.1.5.2.4. Le stockage

Les dry-shippers permettent le maintien d’une température constante inférieure à -150°c durant plusieurs jours. Ainsi, le pharmacien peut le cas échéant conserver le CAR T dans le

dry-shipper en attendant l’injection au patient. Dans ce cas un certificat de calibration doit

être fourni par l’industriel.

Dans un modèle de commercialisation, le nombre de CAR T reçu pourrait être important, et les dry-shippers sont des cuves volumineuses qui nécessitent de la place et le stockage dans un endroit ventilé, en position verticale.

Pour pallier ce problème de place et pour permettre le stockage durant une durée plus longue, la poche CAR T pourra être transférée dans une cuve azote dédiée aux CAR T-cells. Dans ce cas, la pharmacie dispose d’une salle de cryogénie possédant une ou plusieurs cuves d’azote, une cuve de remplissage avec un système automatique et un conteneur de transport à sec pour le transport des CAR T (132,155).

Les manipulations impliquant une manipulation de produit cryopréservé dans l’azote doivent être soumises à des règles strictes de protection des opérateurs : surblouse, lunettes de protection et gant de protection.

Stockées correctement, les cellules CAR T peuvent être préservées durant deux ans dans une cuve azote à au moins -150°c (132,155).

2.1.5.2.5. Les manipulations de préparation

Lorsque le patient est prêt à recevoir son injection de CAR T, des manipulations sur le produit interviennent, cela peut aller d’une simple décongélation à une possible reconstitution d’une poche de perfusion, mise en seringue ou encore retrait de volume.

Actuellement, avec YESCARTA® et KYMRIAH® ces manipulations se limitent à une simple décongélation. Cette décongélation, sous la responsabilité du pharmacien, doit s’effectuer dans le local de la PUI et dans une pièce ventilée. L’opérateur utilise un bain-marie qualifié sous sorbonne : il place la poche CAR T dans une surpoche stérile et effectue la décongélation à 37°c durant une dizaine de minutes.

Dans le cas où des opérations supplémentaires devront être effectuées, les mesures de confinement respectives devront être respectées. De plus, le risque microbiologique devra être pris en compte : préparation dans une salle aérée stérile ou au moins désinfectée avant et après chaque manipulation. La protection des opérateurs devra être étudiée pour éviter toute exposition (132,155).

2.1.5.2.6. Le transport

Une fois le produit décongelé, le pharmacien dispose de 30 minutes pour un transport au lit du patient. La coordination est indispensable entre le service de soin et le pharmacien. Ce délai court d’administration résulte de la présence d’un cryoconservateur, le diméthylsulfoxyde (DMSO) dans la poche de cellules. Le DMSO possède une action toxique sur les cellules lorsque la température de la poche augmente.

Le transport est réalisé par du personnel soit de la PUI, soit du service de soin et doit être coordonnée en amont de la décongélation pour éviter toute perte de chance du patient. Les CAR T sont conditionnés dans une boîte spécifique mentionnant le risque biologique. Un monitoring de la température n’est pas requis (132,155).

2.1.5.2.7. L’élimination des déchets

L’élimination des déchets de préparation, de décongélation, les équipements de protection doit se faire en suivant les recommandations dictées par le niveau de confinement du produit OGM.

Selon le Haut Conseil des Biotechnologies (HCB), s’il n’est pas possible d'inactiver ces déchets par autoclave, ils devront suivre la filière DASRI avec la mention OGM, le nom du service, le nom du responsable et son numéro de téléphone (129).

Outre son rôle dans la mise en place du circuit CAR T, le pharmacien hospitalier a également un rôle dans le suivi du patient après l’administration et la pharmacovigilance, la rédaction d’un manuel d’assurance qualité et la formation du personnel impliqué (132,155).