Cibler TGF-β en immunothérapie

Comme nous l'avons précédemment mentionné, le TGF-β agit comme un suppresseur de tumeur puissant en induisant l'inhibition de la croissance et l'apoptose des cellules précancéreuses. Par la suite, les mutations qui éliminent ou dissocient la voie du TGF-β de l'apoptose convertissent non seulement ces cellules précancéreuses en cellules malignes, mais leur permettent également d'utiliser le TGF-β pour créer un microenvironnement immunosuppressif et favoriser la progression de la tumeur et les métastases.

Le TGF-β favorise la progression tumorale notamment, en affectant différents acteurs du SI. Il inhibe directement l'activation des lymphocytes T et favorise globalement leur différenciation en cellules immunorégulatrices. De plus, le TGF-β accentue la suppression de la réponse T indirectement en inhibant la maturation des cellules dendritiques, des macrophages et des neutrophiles, et en favorisant leur polarisation en cellules anti- inflammatoires, limitant ainsi la présentation antigénique et la sécrétion de cytokines promotrices de la voie Th1 (354, 409, 423). Un autre mécanisme récemment identifié par lequel le TGF-β inhibe la réponse anti-tumorale est l'exclusion des LT du centre de la tumeur (433, 434). En effet, Tauriello et ses collègues ont montré que des taux élevés de TGF-β produits par les fibroblastes associés aux tumeurs (CAF- cancer-associated fibroblasts) ainsi que par d'autres cellules du microenvironnement tumoral, entraine l'exclusion des LT CD4+ _et

CD8+ _{du centre de la tumeur, limitant ainsi l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de points}

de contrôle immunitaires (434).

Plusieurs études ont montré l'évidence que l'ablation génétique de différents composants de la voie de signalisation du TGF-β dans différents types de cellules immunitaires, notamment les lymphocytes T CD4+_{, CD8}+_{, les cellules NK ou les cellules dendritiques,}

entraine des réponses anti-tumorales robustes dans des modèles précliniques de cancer (552). Ces études, combinées aux preuves accablantes selon lesquelles les tumeurs au stade avancé exploitent le TGF-β pour l'invasion et les métastases, ont suscité la mise au point de plusieurs approches visant à bloquer la signalisation du TGF-β dans le cancer et dont certaines sont actuellement testées en clinique(553, 554). Bien que l'utilisation du blocage du TGF-β en monothérapie entraine des réponses significatives dans certaines études, celles-ci restent tout de même modestes.

Des thérapies de combinaisons associant l'inhibition de la signalisation du TGF-β avec différentes approches d'immunothérapie ont été envisagées afin d'en améliorer l'efficacité. Par exemple, des études précliniques très récentes suggèrent que l'effet des inhibiteurs de points de contrôles immunitaires pourrait être potentialisé par leur combinaison avec un inhibiteur de la signalisation du TGF-β, tel que Galunisertib (LY2157299), une petite molécule qui inhibe l'activité kinase de TGFBR1, ce qui améliore la réponse anti-tumorale (433, 434, 555, 556). Ainsi, la thérapie de combinaison Galunisertib/PDL1 a permis d'induire une réponse immunitaire puissante, avec une augmentation de l'expression de T-BET et d'IFN-γ dans les LT CD4+ _{et une production élevée de granzyme B par les LT CD8}+_{, entrainant ainsi}

combinant l'inhibition du TGF-β à l'inhibition des points de contrôles immunitaires sont actuellement en cours.

Une autre approche intéressante est basée sur l'utilisation d'un anticorps bifonctionnel comprenant un anticorps ciblant le CTLA4 ou PDL1 fusionné à la partie extracellulaire du récepteur TGFBR2, ce qui permet de désensibiliser les cellules cibles dans le microenvironnement tumoral à la fois à l'effet autocrine et paracrine du TGF-β (557). La molécule anti-CTLA4-TGFBR2 a permis de réduire l'accumulation de Treg dans des souris immunodéficientes NSG (NOD scid gamma) porteuses d'un mélanome dérivé du patient et présentait une efficacité anti-tumorale accrue par rapport à la monothérapie standard anti- CTLA4. De même, l'anti-PDL1-TGFBR2 a induit une réponse anti-tumorale plus prononcées que les anticorps anti-PD-L1 (557). L'anticorps chimérique anti-PDL1-TGFBR2 est actuellement testé dans des essais cliniques de phase 1 pour plusieurs indications (552).

Par ailleurs, il a été démontré que le blocage de la signalisation du TGF-β pouvait également améliorer l'efficacité de l'IA. Par exemple, le transfert adoptif de LT CD8+

spécifiques dans un modèle de cancer de la prostate augmente les réponses anti-tumorales grâce à l'expression d'un récepteur dominant négatif, dnTGFBR2 (221, 558). Cette stratégie a récemment été testée en clinique chez des patients atteints d'un lymphome Hodgkinien associé au virus Epstein-Barr chimio-réfractaire (439). Les auteurs ont rapporté que des cellules CD8+

autologues dirigées contre les antigènes tumoraux dérivés du virus d'Epstein-Barr, génétiquement modifiées pour exprimer un TGFBR2 dominant négatif, ont entrainé une réponse complète chez quatre patients sur sept. Bien que le nombre de patients soit réduit dans cette étude, celle-ci suggère la possibilité d'améliorer l'efficacité de l'IA grâce à la

désensibilisation des LT transférés au TGF-β. Cette stratégie pourrait être largement applicable à un large éventail d'IA.

Nous l'aurons donc compris, les stratégies actuelles qui ciblent la voie du TGF-β en immunothérapie, tentent de l'inhiber afin d'éviter ces effets délétères sur la réponse anti- tumorale. Cependant, notre étude a permis de révéler une nouvelle facette du rôle du TGF-β dans la biologie du LT et de son utilisation potentielle en IA. Cette dualité du rôle du TGF-β en tant qu'inhibiteur de la réponse T in-vivo dans le microenvironnement tumoral versus un inducteur de la mémoire T ex-vivo, témoigne de sa pléiotropie et de son effet contexte- dépendent et laisse entrevoir la possibilité d'exploiter ces différentes facettes en IA pour en améliorer l'efficacité. Ainsi, il ne serait pas saugrenu d'envisager une thérapie de combinaison associant le transfert adoptif de LT exposés ex-vivo au TGF-β, pour en favoriser la différenciation en LT mémoire ayant un meilleur potentiel thérapeutique, avec une inhibition systémique du TGF-β (avec un anticorps bloquant (1D11), par exemple) qui permettrait de neutraliser le TGF-β présent en excès dans le microenvironnement tumoral et d'inhiber ces effets délétères à la fois sur les LT transférés, mais aussi sur les autres cellules du SI.

Une autre stratégie consisterait à modifier génétiquement des LT pour exprimer un dnTGFBR2 conditionnel, inductible uniquement dans le microenvironnement tumoral, par exemple, par la présence de facteurs d'hypoxie (exp. HIF-1α). Ceci permettrait de faire en sorte que les LT soient sensibles au TGF-β durant leur phase d'activation ex-vivo, ce qui favoriserait leur différenciation mémoire, puis une fois transférées, ces cellules deviendront désensibilisées au TGF-β intra-tumoral, ce qui potentialiserait leur cytotoxicité et leur réponse

anti-tumorale. Cette stratégie pourrait aussi bien être testée sur des lignées antigène- spécifiques que sur des CAR-T.

1.7 TGF-β induit l'expression du CD103 et favorise l'expression de gènes