b) Les changements de pH extracellulaire

Le pH extracellulaire des GB est généralement compris entre 7,2 et 6,5 (Coman et al. 2016) et l’hypoxie joue un rôle important dans la mise en place de ce pH acide via le métabolisme du lactate et l’expression de la CAIX. Premièrement, suite à la fermentation lactique, les cellules tumorales libèrent du lactate et des protons dans le milieu extracellulaire, via les transporteurs MCT4, afin de maintenir leur pH intracellulaire. Deuxièmement, le gène de la CAIX est une cible de HIF et elle est donc surexprimée en condition d’hypoxie. Cette enzyme transmembranaire catalyse l’hydratation du CO2, ce

INTRODUCTION - L’hypoxie

exprimée dans le tissu cérébral sain mais est surexprimée dans les GB (Miranda- Gonçalves et al. 2013). Au final, ces deux mécanismes induisent l’acidification du milieu extracellulaire (Figure 26).

D.

L

L’une des conséquences les plus importantes de l’hypoxie dans les GB concerne la résistance aux traitements et plus particulièrement à la RT.

1.

GENERALITES

Afin d’éradiquer les cellules cancéreuses, le mode d’action de la RT passe par un ensemble de changements physiques et chimiques induits dans les tissus tumoraux par une transmission d’énergie par le biais d’un rayonnement ionisant. Un rayonnement ionisant est un rayonnement suffisamment énergétique pour arracher des électrons à la matière et ainsi créer une ionisation.

De nombreux types de radiations ionisantes ont été employés pour le diagnostic médical ou pour des applications thérapeutiques. On peut par exemple citer les photons (rayons X, rayonnement γ), les électrons, les hadrons (neutrons, protons) et les ions lourds (carbone, hélium). Actuellement, les rayons X restent le type de rayonnement le plus communément utilisé, en partie du fait de leur faible coût de production. L’utilisation de particules plus lourdes comme les protons ou les ions carbones s’est développée car elle permettrait de pallier à certaines limites des rayons X. Ceci est dû au fait que ce type de rayonnement dépose la plus grande part de son énergie en une région spatiale relativement étroite appelée le pic de Bragg. L’énergie du faisceau définit la profondeur de celui-ci dans un tissu et peut donc être modulée, ce qui permet une plus grande précision pour ioniser le tissu tumoral et épargner le tissu sain. Cette approche est efficace pour le traitement de certains types de cancer mais est encore limitée par son coût (Kunz- Schughart et al. 2017).

Figure 26 | Relation entre la distance aux vaisseaux, le pH et la pression en oxygène. Valeurs de

pH et de pO2 interstitielles moyennes

en fonction de la distance au vaisseau le plus proche. Le pH et la pO2 deviennent significativement

bas au-delà de 100 µm depuis le vaisseau le plus proche. Adapté de Jain & Stylianopoulos, 2016.

2.

LES EFFETS PHYSICO-CHIMIQUES ET L’EFFET OXYGENE

Au niveau biologique, les rayonnements ionisants vont engendrer deux types d’effets. Ils peuvent ioniser directement la molécule d’ADN, des lipides ou des macromolécules et créer des radicaux moléculaires, ce sont les effets directs. Ils peuvent également ioniser les molécules d’eau et provoquer la radiolyse de l’eau, créant ainsi des radicaux libres très réactifs et donc très cytotoxiques, ce sont les effets indirects. Ces derniers sont de loin les plus fréquents (Figure 27).

Figure 27 | La réponse biologique de la cellule aux rayonnements ionisants. Deux types

d’effets distincts entrent en jeu et aboutissent à des lésions moléculaires qui peuvent entraîner la mort de la cellule.

L’effet des rayonnements ionisants sur les cellules passe donc majoritairement par la radiolyse de l’eau qui crée des espèces radicalaires. Ce sont ensuite ces espèces radicalaires, très réactives qui vont secondairement entraîner des dommages à la cellule. Lorsque la molécule d’eau est ionisée, elle se dissocie en deux radicaux libres : OH° (radical hydroxyle) et H° (radical hydrogène). Ces radicaux libres, très instables, vont chercher à s’apparier pour former une molécule plus stable.

H° + H° → H2

H° + OH° → H2O

INTRODUCTION - L’hypoxie

Dans ce processus deux radicaux hydroxyles peuvent former du peroxyde d’oxygène (H2O2) qui entraîne un stress oxydatif à la cellule. En présence d’oxygène, les produits de

la radiolyse de l’eau peuvent former d’autres espèces radicalaires et des peroxydes.

O2 + e- → O2°- (radical superoxide)

O2 + H° → OOH° (radical hydroperoxyde)

OOH° + OOH+ _{→ H}

2O2 + O2

OOH° + H° → H2O2

OOH° + R → ROOH (peroxydes)

Cette augmentation de la production de radicaux libres en présence d’oxygène est connue sous le nom d’ « effet oxygène ». Ces produits secondaires de la radiolyse de l’eau vont ensuite attaquer les macromolécules dans la cellule, notamment l’ADN.

3.

LA RESISTANCE TUMORALE A LA RADIOTHERAPIE

Le potentiel de l’irradiation dépend donc principalement de sa capacité à induire des lésions non réparables de l’ADN des cellules tumorales. Une caractéristique des cellules tumorales est leur tolérance aux lésions de l’ADN via l’activation de voies de signalisation qui favorisent la survie cellulaire telles que la voie des phosphatidylinositol-3 kinases (PI3K/Akt), la voie du Nuclear Factor κB (NF- κB) ou la voie des Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK). Cette caractéristique réduit l’efficacité de la RT sur les cellules cancéreuses.

En plus de ces mécanismes intrinsèques, le microenvironnement de la cellule tumorale joue aussi un rôle important dans la réponse à la RT. Le niveau d’oxygène intra-tumoral est l’un des facteurs les plus importants. Comme nous l’avons vu précédemment, la distribution de l’oxygène est très inégale au sein de la tumeur à cause de la vascularisation désorganisée, perméable, fragile et peu fonctionnelle. Les cellules cancéreuses résidant dans ces zones hypoxiques sont protégées des lésions à l’ADN induites par les radiations ionisantes à la fois en raison d’une génération moindre d’espèces radicalaires et de l’activation de mécanismes de survie induits par la régulation de HIF-1α (Figure 28). Ainsi

lorsque la ptO2 est inférieure à 5

mmHg, l’efficacité de la RT sur les cellules tumorales diminue de 2,5 à 3 fois (Wilson & Hay 2011). Cet effet est appelé Oxygen Enhancement Ratio (OER) et correspond au rapport entre la dose à déposer en normoxie et celle à déposer en hypoxie pour avoir un effet thérapeutique équivalent.

4.

LES APPROCHES DE RADIO-

Devant l’échec de la RT vis-à- vis de certains types de cancers,

notamment les GB, de

nombreuses stratégies de radio-

sensibilisation ont été développées. Ces stratégies ont pour but d’essayer d’améliorer l’efficacité de la RT au sein de la tumeur afin de préserver le tissu sain tout en augmentant la dose locale de RT dans les cancers. Parmi ces stratégies, comme par exemple celles utilisant des inhibiteurs des voies de signalisation impliquées dans la réparation des lésions de l’ADN (Kievit et al. 2017), beaucoup ont fait ou font actuellement l’objet d’essais cliniques (Kunz-Schughart et al. 2017). Nous allons détailler deux de ces approches parmi les plus étudiées dans le cadre des GB.