La chémosensibilité centrale

Mécanisme de la chémosensibilité au CO2/H+

La chémosensibilité au CO2 est une propriété qui classiquement est considérée comme étant réservée aux structures respiratoires centrales, en partie parce que la réponse respiratoire à l’hy-percapnie est réduite lors du sommeil (Figure 21) (Schlaefke et al., 1979a, 1979b, Nakamura et al., 2007, 2007; Nattie et al., 2012).

Figure 21: Réponse respiratoire à l’hypercap-nie en fonction du stade de vigilance au cours du temps

Enregistrement de la ventilation minute (Ve) chez le rat non anesthésié sous une FiCO2 de 25% pendant l’éveil (points noirs) ou le sommeil (points blancs). (D’après Nattie et al., 2012)

Il semble que toute structure chémosensible à l’hypercapnie n’est en réalité pas sensible au taux de CO2 même. En revanche, ces structures semblent être chémosensibles au pH qui traduit le taux de protons présent. En efet, le CO2 inspiré est majoritairement véhiculé passivement dans la circulation sanguine sous forme dissoute où il réagit avec l’eau et forme l’acide carbonique qui, en milieu aqueux se décompose en HCO3^-/H+. Le pH relète la fraction inspirée de CO2

(FiO2), indiquant que le recensement du pH permet d’adapter la CCR proportionnellement au taux de CO2 présent dans l’organisme (Fencl et al., 1966; Nattie et al., 2012).

La chémosensibilité centrale au pH impliquerait l’expression de canaux TASK par les struc-tures citées ci-dessous. Mais contrairement à la chémosensibilité à l’O2, le mécanisme serait plus direct. En efet, dans le mécanisme proposé, les canaux TASK1/3 sont inhibés par la

protonation d’une histidine extracellulaire, avec une sensibilité des canaux TASK1 supérieure

à celle des canaux TASK3, survenant préférentiellement respectivement à un pH de 7,3 à 7,2 et de 6,7 à 6,0 (Buckler, 2015). L’expression des canaux TASK1 et dans une moindre mesure TASK3 est efectivement détectée dans le pré-BötC (Koizumi et al., 2010). Les canaux TASK2 ont été détectés dans le RTN /pFRG et ils y jouent un rôle majeur dans la chémosensibilité au CO2/H+ du RTN (Wang et al., 2013a). Les canaux TASK2 sont sensibles aux changements de pH via une arginine et une lysine situés à proximité d’ouverture de TASK2 (Cid et al., 2013).

Ainsi, le mécanisme d’activation des structures chémosensibles est probablement l’acidose, mais nous préservons le terme chémosensibilité CO2/H+, étant donné que certaines études dé-montrent une stimulation de structures sensibles à l’hypercapnie dans des conditions d’hypercapniques isohydriques à pH physiologique, même si ces données ont été obtenues con-cernant les corps carotidiens (Buckler et al., 1993; Lahiri et al., 1996; Zhang et al., 2004a). En efet, jusqu’à ce jour, le mécanisme de réponse à l’hypercapnie des chémorécepteurs centraux reste controversé, même s’il est probable qu’il soit similaire à celui des corps carotidiens (Guye-net et al., 2010). Pour des raisons de simplicité, nous préservons le terme de la « réponse respiratoire à l’hypercapnie ».

Il est intéressant de noter qu’une grande partie des neurones chémosensibles au CO2/H+ a été localisée en proximité des artères dans le LC, le RTN, les noyaux Raphés Pallidus et Obscurus ainsi que le Raphé Dorsal, suggérant une localisation idéale de ces cellules pour intégrer rapi-dement des changements du pH (Severson et al., 2003; Nattie et al., 2012).

L’expression des canaux TASK1 a par ailleurs été détectée dans les motoneurones du noyau hypoglosse, soulevant d’importantes questions quant à une certaine autonomie de ces neurones à stimuler l’ouverture des VAS en réponse à l’hypercapnie (et/ou l’hypoxie) (Talley et al., 2000).

Le RTN/pFRG

Des premières analyses immunohistochimiques du marqueur c-FOS a mis en évidence l’acti-vation du RTN/pFRG suite à l’hypercapnie in vivo et ex vivo (Sato et al., 1992; Teppema et al., 1994, 1997; Belegu et al., 1999; Okada et al., 2002). Cela suggère qu’il jouerait un rôle dans la réponse respiratoire au CO2/H+, d’autant plus qu’il projette vers les structures respiratoires ma-jeures du bulbe et du pont et les motoneurones de la moelle épinière innervant les muscles expiratoires (Pearce et al., 1989; Smith et al., 1989; Ellenberger et al., 1990a).

La dénervation carotidienne in vivo, le blocage des transmissions excitatrices glutamatergiques par l’acide kyrunérique ou le blocage des inlux de Na+ par la tétradotoxine sur des préparations

ex vivo ne diminue pas la chémosensibilité des neurones du RTN/pFRG à l‘hypercapnie, ce qui

prouve sa sensibilité intrinsèque (Okada et al., 2002; Mulkey et al., 2004).

Le RTN/pFRG, du moins pour la partie du RTN, est considéré comme le chémorécepteur cen-tral au CO2/H+ principal. En efet, la lésion de ce dernier par administration de l’acide kaïnique diminue de façon majeure la réponse ventilatoire à l’hypercapnie (Figure 22) (Nattie et al., 2012).

L’identité des neurones chémosensibles dans le RTN/pFRG reste controversée, mais il semble-rait qu’ils auraient un phénotype glutamatergique, NK1R- et GPR4-positifs (respectivement les récepteurs de la substance P et la guanine) et qu’ils exprimeraient également le facteur de trans-cription Phox2B (Kumar et al., 2015).

Figure 22: Efet de la lésion du RTN sur la réponse ventilatoire à l’hypercapnie

Enregistrement de l’amplitude du nerf phré-nique chez le rat anesthésié avant (ligne continue) et après (ligne en pointillées) admi-nistration de l’acide kaïnique dans le RTN. Notez l’absence quasi-totale de la réponse du nerf phrénique (amplitude) en cas de lésion du RTN. (Nattie et al., 2012, traduit en français)

Le pré-BötC

Chez le rat, l’enregistrement par patch-clamp sur des préparations ex vivo a montré que les neurones du bulbe rachidien ventrolatéral qui présentaient une activité inspiratoire se voyaient stimulés suite à la perfusion d’une solution hypercapnique (Kawai et al., 1996). Cette augmen-tation est accompagnée par une augmenaugmen-tation de la fréquence de décharge du nerf phrénique (Solomon et al., 2000). Ces données suggèrent une implication du pré-BötC dans la réponse à l’hypercapnie, mais la chémosensibilité intrinsèque de cette structure au CO2/H+ reste à être prouvée.

Le LC

Les neurones noradrénergiques du LC sont sensibles au CO2/H+. En efet, Des études in vivo ont mis en évidence une augmentation de l’expression de c-Fos au niveau des neurones du LC suite à l’hypercapnie (Haxhiu et al., 1996; Teppema et al., 1997; Johnson et al., 2005).

Des enregistrements des neurones du LC sur des préparations ex vivo ont montré qu’ils aug-mentent leur fréquence de décharge suite à l’hypercapnie proportionnellement au taux de CO2

(Elam et al., 1981; Stunden et al., 2001). L’injection localisée dans le LC d’acétazolamide, un inhibiteur de l’Anhydrase carbonique qui induit une accumulation de HCO3^-,H+, augmentait la fréquence de décharge du nerf phrénique chez le chat (Coates et al., 1991). Chez le rat, des lésions des neurones catécholaminergiques du LC diminuent de manière signiicative la réponse ventilatoire au CO2 (Li et al., 2006; Biancardi et al., 2008).

L’hypothalamus caudal: les neurones orexinergiques

L’hypothalamus caudal semble lui aussi impliqué dans la réponse respiratoire à l’hypercapnie. En efet, des études ont montré une sensibilité à l’hypercapnie d’une sous-population des neu-rones localisée au niveau de l’hypothalamus caudal (Dillon et al., 1992; Horn et al., 1994),

région comprenant le noyau dorsomédian de l’hypothalamus, l’aire hypothalamique postérieure et une partie de l’aire hypothalamique latérale (Waldrop et al., 1995). Parmi eux, des neurones orexinergiques (de Lecea et al., 1998) sont connus pour être sensibles à des variations de pH (Song et al., 2012) et pour être activés en hypercapnie (Sunanaga et al., 2009). De plus, des souris déicientes en neurones orexinergiques présentent une réponse respiratoire à l’hypercap-nie diminuée d’environ 50% pendant l’éveil, accompagnée d’une augmentation du nombre d’apnées spontanées (Nakamura et al., 2007; Kuwaki et al., 2010).

Le NTS

Les parties commissurale et médiane du NTS, correspondant au NTS caudal, semblent intrin-sèquement sensible à l’hypoxie et l’hypercapnie étant donné que l’acidiication du milieu extracellulaire dans cette région entraîne une hyperventilation (Sato et al., 1992; Nattie et al., 1996). Le nombre de neurones du NTS commissural et médian qui expriment le marqueur d’ac-tivité c-FOS est proportionnel au taux de CO2 (Teppema et al., 1997). De manière importante, cette activité ne serait pas associée à la chémosensibilité au CO2/H+ des corps carotidiens étant donné que la dénervation carotidienne ne modiie pas l’expression de c-Fos dans le NTS caudal (Jansen et al., 1996). Par ailleurs, la destruction d'environ 75% des neurones du NTS par injec-tion bilatérale d'acide kaïnique ainsi que l’inhibiinjec-tion de ces derniers par injecinjec-tions de Muscimol, un agoniste des récepteurs GABAA, entraîne in vivo une importante diminution de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie (Berger et al., 1982; Nattie et al., 2008).

La PAG

Des analyses d’immunodétection de c-FOS ont montré que les neurones de la PAG étaient ac-tivés par l’hypercapnie in vivo (Teppema et al., 1997, Johnson et al., 2011). Il a été montré que la délétion de la partie dorsomédiane ou dorsolatérale de la PAG réduit signiicativement la réponse respiratoire à l’hypercapnie chez le rat, suggérant leur implication dans la réponse à celle-ci (Lopes et al., 2012). En efet, la PAG a été associée au stress émotionnel (Zhang et al., 2005) et les attaques de panique peuvent être associées à un sentiment d’étoufement induisant des hyperventilations (Kinkead et al., 2014). Par conséquent, la PAG pourrait être un médiateur important de l’homéostasie CO2/H+, même si aucune donnée ne pointe vers une chémosensibi-lité intrinsèque.

Les populations sérotoninergiques comme chémorécepteurs du CO2/H+

Chémosensibilité intrinsèque au CO2/H+ des neurones sérotoninergiques

La chémosensiblité des neurones sérotoninergiques a été montrée chez le rat par administration d’un agent toxique conjugué à la substance P et au transporteur 5-HTT ain d’éliminer spécii-quement les populations de neurones exprimant NK1R et/ou la sérotonine. L’élimination d’une seule des populations ou l’élimination simultanée de deux atténuait de la même manière l’aug-mentation de la fréquence respiratoire en réponse au CO2 (Nattie et al., 2004). L’analyse par

patch-clamp sur des préparations bulbaires de rat ex vivo immergées a révélé qu’environ 15% des neurones des noyaux Raphés caudaux sont stimulés en hypercapnie et inhibés en hypocap-nie (Richerson, 1995). Cependant, il n’est pas possible de dire à partir de ces données si les neurones sérotoninergiques sont intrinsèquement sensibles à l’hypercapnie.

Chez le rat, à partir d’enregistrements par patch-clamp sur des coupes de mésencéphale, SEVERSON et al. (2003) proposaient que les neurones proches des vaisseaux sanguins dans le Raphé Dorsal fussent intrinsèquement sensibles aux variations de CO2 et qu’ils augmentent leur fréquence de décharge lorsque le pH baisse. Les immunomarquages de la L-Tph des neurones enregistrés ont ensuite révélé qu’il s’agissait bien de neurones sérotoninergiques. Des cultures primaires de neurones issus du bulbe rachidien de rat ont inalement montré que les neurones des noyaux Raphés caudaux semblent intrinsèquement sensibles à l’acidose hypercapnique (pH < 7,4 ; CO2 > 5%) et que tous ces neurones sont L-Tph-positifs (Wang et al., 2001). Le stimulus primaire semble être la baisse du pH intracellulaire étant donné que la même réponse était ob-servée en acidose isocapnique (Wang et al., 2002b).

Au regard du fait que les neurones sérotoninergiques maintiennent leur capacité de répondre à l’hypercapnie in vitro et ex vivo, il semblerait qu’il s’agisse bien d’une chémosensibilité in-trinsèque au CO2/pH. Par conséquent, il est proposé qu’il s’agisse des populations

sérotoninergiques de chémorécepteurs centraux.

Efet ventilatoire de la chémoréponse au CO2/H+ des neurones sérotoninergiques

Dans l’étude de DEPUY et al. (2011) qui utilisait un modèle de souris qui exprime un récepteur cationique photosensible spéciiquement dans les neurones sérotoninergiques du Raphé Obs-curus, l’activité du diaphragme et la fréquence respiratoire étaient augmentées en réponse à une FiCO2 de 10% et étaient potentialisées lors de la photostimulation. La lésion des neurones sé-rotoninergiques du Raphé Magnus par application de la toxine 5-HTT-SAP n’induit pas de changements dans la ventilation basale mais diminue la réponse au CO2 (Dias et al., 2007), renforçant la théorie que la sérotonine n’exercerait que des efets mineurs sur l’activité respira-toire basale, mais qu’elle est importante dans la réponse respirarespira-toire à l’hypercapnie.

Chez le chat, l’analyse par patch-clamp a montré que les neurones du Raphé Dorsal augmentent aussi leur fréquence de décharge pendant la ventilation hypercapnique in vivo (Veasey et al., 1997)17. Les immunomarquages post-enregistrement ont révélé qu’il s’agissait de neurones sé-rotoninergiques (Veasey et al., 1997).

Il a été montré que l’augmentation de l’activité du génioglosse en réponse au CO2 est dépen-dante de la libération de sérotonine dans le noyau hypoglosse. En efet, l’administration de

créatinine sulfate, en tant qu’analogue de 5-HT, dans le noyau hypoglosse chez le rat anesthésié et vagotomisé, augmente son activité lorsque le rat est soumis à l’inhalation de CO2 (Sood et al., 2003). De plus, l’antagonisation des récepteurs 5-HTR1A 5-HTR1D, 5-HTR2A, 5-HTR2B,

17 Dans cette étude, les neurones sérotoninergiques ont été identifiés grâce à leur fréquence de décharge lente et régulière avec des phases d’hyperpolarisation entre les décharges comme cela a été proposé par A

HTR2C, 5-HTR3, 5-HTR6, 5-HTR7 par administration de Miansérine diminuait l’amplitude du génioglosse en réponse au CO2, tandis que l’antagonisation n’avait aucun efet sur l’activité diaphragmatique (Figure 23) (Sood et al., 2003). La Miansérine, en revanche est également un antagoniste de grande ainité des récepteurs noradrénergiques qui jouent également un rôle dans le maintien du tonus du noyau hypoglosse (Fenik et al., 2005; Kubin, 2014). Cela suggère tout de même une fonction clé de la sérotonine dans la chémoréponse des VAS.

Figure 23: La chémoréponse au CO2/H+ du génioglosse est sérotonine-dépendante

Enregistrements de l’EEG, la pression artérielle (P. sang.), l’EMG du diaphragme (Dia) et du génioglosse (GG), ainsi que les représentations des activités musculaires en moyenne glissante (moy) chez des rats avant (Pré), pendant (CO2) et après (Post) soumission à l’inhalation de 5% de CO2. A, Micro-injections de LCR (liquide céphalo-rachidien) dans le noyau hypoglosse et B, Micro-injections de Miansérine (antagoniste des récepteurs 5-HTR1A 5-HTR1D, 5-HTR2A, 5-HTR2B, 5-HTR2C, 5-HTR3, 5-HTR6, 5-HTR7). C-F, Amplitude du génioglosse et du dia-phragme, fréquence respiratoire (fréquence de décharge) et pression artérielle en fonction de la sévérité de l’hypercapnie et de la signalisation sérotoninergique. (Sood et al., 2003, traduit en français)

Localisation périvasculaire des neurones sérotoninergiques

De manière intéressante, une grande partie des neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés Pallidus, Obscurus, Médian et Dorsal sont localisés à proximité des vaisseaux majeurs qui

perfusent l’encéphale, comme l’artère basilaire18 (Figure 24) (Bradley et al., 2002; Severson et al., 2003). En efet, leurs dendrites sont en contact avec les parois vasculaires (Bradley et

al., 2002). Des vaisseaux larges sont également trouvés au niveau du groupement parapyramidal et des neurones sérotoninergiques y sont également associés avec les parois vasculaires (Bra-dley et al., 2002). Cela leur confère un emplacement idéal pour réagir rapidement aux conditions gazeuses. En efet, des analyses immunohistochimiques révèlent que les neurones c-FOS-positifs en réponse à l’acidose métabolique sont situés près des vaisseaux sanguins (Ptak et al., 2009; Hodges et al., 2010).

Figure 24: Chémosensibilité H+ et localisation périvasculaire des neurones sérotoniner-giques

Chémosensibilité des neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés caudaux (A) et rostraux (C). B et D, Localisation des neurones sérotoninergiques (L-Tph, L-Tryptophane hydroxylase, vert) et des vaisseaux sanguins (Albumine luorescente, rouge). LPGi, Noyau réticulaire para-gigantocellulaire latéral; MnR, Raphé Médian; P, Tractus pyramidal; RDo, Raphé Dorsal; ROb, Raphé Obscurus; RPa, Raphé Pallidus. (D’après Severson et al., 2003)

Induction de l’éveil sérotonine-dépendante en réponse à l’hypercapnie

Dans des études de polygraphie, des souris C57BL/6 déicientes en neurones sérotoninergiques, issues d’un croisement de femelles homozygotes Lmx1blox/lox et de mâles homozygotes Lmx1blox/lox hémizygotes Pet1-Cre+/- étaient soumises à des épisodes d’hypoxie (FiO2 de 5%) ou d’hypercapnie (FiCO2 de 7%) lorsqu’il était détecté qu’elles dormaient ain de détecter la stimulation de l’éveil en réponse à ces épisodes en fonction des systèmes sérotoninergiques (Buchanan et al., 2010, 2015). Ces souris mutantes ne présentent pas d’induction d’éveil en réponse à l’hypercapnie intermittente, mais des réponses inchangées à l’hypoxie intermittente

(FiO2 de 5 à 8%) (Zhao et al., 2006; Buchanan et al., 2010). Lmx1b (LIM homeobox

transcrip-tion factor 1), out comme Pet1 est un co-facteur impliqué dans le développement des neurones sérotoninergiques et l’administration d’agonistes de 5-HTR2A DOI et TCB-2 restaurait de ma-nière dose-dépendante l’éveil induit par CO2 (Buchanan et al., 2015). Dans ce modèle mutant, l’agonisation et l’antagonisation des récepteurs 5-HTR n’altérait pas l’éveil induit par hypoxie (Buchanan et al., 2015). Cela suggère que les systèmes sérotoninergiques exercent une fonction cruciale dans l’éveil induit par l’hypercapnie telle qu’elle survient dans le SAOS pendant le sommeil et qui dans ce contexte est nécessaire à la réouverture des VAS.

La réponse au CO2/H+ des neurones sérotoninergiques diminue pendant le sommeil

La chémosensibilité des neurones sérotoninergiques au CO2/H+ est réduite pendant le sommeil chez l’Homme, notamment pendant le sommeil paradoxal (Veasey et al., 1995; Teran et al., 2014) (Figure 25).

Figure 25: Réponse ventilatoire et réponse des neurones sérotoninergiques à l’hypercap-nie chez l'Homme en fonction de l'état de vigilance

A, Rythme ventilatoire en fonction de la PACO2 (Pression alvéolaire en CO2) et de l’état de vigilance. B, Activité (fréquence de décharge) des neurones sérotoninergiques du Raphé Palli-dus en fonction de la FiCO2 (Fraction inspirée en CO2). (D’après Teran et al., 2014)

La chémosensibilité centrale à l’O2

Alors que le chémorélexe à l’hypoxie semble être majoritairement médié par des structures périphériques, des données suggèrent que l’hypoxie est également détectée intrinsèquement par des cellules centrales. En efet, après ablation des corps carotidiens chez les chiens, chats, poneys, chèvres ainsi que les souris et les rats, la réponse à l’hypoxie est seulement partiellement ou pas diminuée (Gourine et al., 2017). Ces observations peuvent être expliquées par le fait que d’autres chémorécepteurs périphériques tels que les corps aortiques pourraient compenser l’ablation des corps carotidiens et qu’ils pourraient être responsables de la restauration de la réponse à l’hypoxie. Cependant, plusieurs données indiquent que des structures centrales distinctes pourraient contenir des cellules intrinsèquement sensibles aux variations d’O2 (Gourine et al., 2017).

Le RTN/pFRG

En réponse à l’hypoxie, le RTN/pFRG présente un nombre augmenté de neurones qui expri-ment le marqueur d’activité c-FOS (Larnicol et al., 1994). Des analyses électrophysiologi-ques sur la face encéphalique ventrale du chat ont inalement conirmé que plus de 95% des neurones enregistrés préservent leur stimulation en réponse à l’hypoxie, suggérant qu’il pourrait s’agir d’une population intrinsèquement sensible aux variations d’O2 (Bodineau et al., 2000b).

L’hypothalamus caudal en tant que chémosenseur de l’O2

L’hypothalamus caudal a été la première structure centrale à être proposée comme étant intrinsèquement O2-sensible. En efet, l'injection locale de chlorure de cobalt (un bloquant synaptique) dans les aires hypothalamiques latérale (LH), dorsomédiane (DM) et postérieure (PH) (Waldrop et al., 1995), diminue l’augmentation de la fréquence respiratoire

en réponse à l’hypoxie (Horn et al., 1994). De plus, diférentes études ont montré la présence au sein de l'hypothalamus caudal d'une population de neurones activés par l’hypoxie indépendamment des chémorécepteurs périphériques. Sur des préparations de diencéphale ex

vivo, l’hypoxie induit une augmentation de la fréquence de décharge proportionnelle à la

sévérité du stimulus pour 80% des neurones de l’hypothalamus caudal testés (Dillon et al., 1992). Ces résultats ont été conirmés par une étude in vivo montrant que l’hypoxie induit une augmentation de la fréquence de décharge de 21% des neurones de l’hypothalamus caudal testés, et que cette proportion n’est pas modiiée par la chémodénervation (Dillon et al., 1993). Le chémorélexe à l’hypoxie médié par l’hypothalamus caudal pourrait impliquer une transmission de signaux vers la VLPAG qui se trouve également stimulée en hypoxie (Voituron et al., 2005). En efet, cette dernière reçoit de nombreuses aférences du LH et du PH (Moga et al., 1990).

Le pré-BötC

Initialement, il a été proposé que le pré-BötC pourrait aussi constituer une structure intrinsèquement chémosensible à l’hypoxie. En efet, chez le chat in vivo, l’hypoxie locale provoquée par administration de cyanure de sodium dans le pré-BötC entraîne une augmentation de l’activité du nerf phrénique (Solomon, 2000). De même, sur des préparations bulbaires de souris ex vivo, une augmentation de la fréquence de décharge des neurones du pré-BötC ainsi qu’une augmentation de l’activité du nerf hypoglosse est observée lors d’une hypoxie (Ramirez et al., 1998; hoby-Brisson et al., 2000; Pena et al., 2004). Le blocage des récepteurs ionotropiques au glutamate par injection d’acide kynurénique au niveau du pré-BötC associé à une hypoxie locale provoquée par cyanure de sodium au même endroit, montre que les propriétés de sensibilité à l’O2 des neurones du pré-BötC ne dépendent pas d’une excitation externe par le glutamate chez le chat (Solomon, 2005). L’ensemble de ces résultats suggère que les neurones du pré-BötC seraient intrinsèquement sensibles aux variations d’O2 et participeraient à l’augmentation de fréquence respiratoire observée lors de l’hypoxie.

Les populations sérotoninergiques

Si l’implication des populations sérotoninergiques dans la réponse au CO2 est bien décrite, leur implication dans la réponse aux variations d’O2 l’est moins. A ma connaissance, aucune étude n’a démontré jusqu’alors une chémosensibilité intrinsèque des neurones sérotoninergiques à l’O2, même si plusieurs études témoignent leur implication dans la réponse respiratoire à l’hy-poxie.

La facilitation à long terme phrénique (pLTF) induite par hypoxie intermittente aiguë et chro-nique est un processus partiellement dépendant des systèmes sérotoninergiques qui implique les récepteurs 5-HTR2 et 5-HTR7 (voir Mécanismes de neuroplasticité par l’hypoxie

intermit-tente, page 79) (Bach et al., 1996; Ling et al., 2001; McGuire et al., 2004). En efet, la LTF