Chélation de fer

En pédiatrie, les transfusions (TF) au long cours sont principalement indiquées chez les patients atteints de thalassémie majeure (TM) où elles sont précoces et systématiques, et chez certains enfants drépanocytaires en particulier pour la prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux (67). Comme nous l’avons évoqué plus haut, tous les patients atteints de TM et la majorité de ceux atteints de TI sont exposés à une hémochromatose plus ou moins importante. Ceci est dû à une accumulation de fer dans l’organisme (surcharge en fer ou surcharge martiale qui est surtout liée à une plus grande absorption du fer par le système digestif. cette surcharge est plus précoce et plus sévère dans la thalassémie majeure, où elle est principalement due aux transfusions régulières (68). Chaque concentré globulaire apporte environ 200 mgde fer qui, en l’absence de voie naturelle d’élimination, s’accumuleprogressivement au niveau du foie, des glandes endocrines et du cœur et peut conduire à des complications à l’âge adulte (69). L’accumulation du fer au niveau des glandes produisant les hormones peut entraîner un diabète, un retard de croissance ou de puberté, une ménopause précoce (70).

FIGURE 14 : les conséquences cliniques de la surcharge en fer

Avant de commencer un traitement chélateur de fer, un suivi paraclinique objectif et régulier de la surcharge en fer au niveau du foie et du cœur est nécessaire pour adapter au mieux le traitement chélateur 5. Notamment par des examens tels que (72) :

 la ferritine sérique ;  IRM hépatique ;

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 IRM cardiaque

 fer non lié à la transferrine et d’autres examens.

Plusieurs traitements de cette surcharge ont vu le jour. Le but ce traitement chélateur est de maintenir des concentrations tissulaires en fer n’induisant pas de lésions cellulaires. Il est débuté après 10 à 20 transfusions ou lorsque la ferritinémie dépasse 1 000 μg/L, en règle après l’âge de 2 ans (70).

Trois molécules sont disponibles en France pour la chélation des patients TM et/ou TI (tableau 3) (70) :

-la déféroxamine (DFO) ou Desferal®

Est la plus ancienne des trois puisqu’elle est administrée depuis plus de 30 ans aux patients TM à une posologie d’environ 40 mg/kg/jour avec une amélioration nette de leur espérance de vie et de la morbidité cardiaque, hépatique et endocrinienne. La DFO agit majoritairement au niveau hépatique et elle est donc très efficace pour réduire la ferritinémie au long cours. Ses effets secondaires sont de type neurosensoriel avec de possibles troubles auditifs et visuels, le plus souvent réversibles à l’arrêt du traitement. On note également une atteinte des cartilages épiphysaires et vertébraux pouvant affecter la croissance, ce qui justifie des posologies moindres chez le jeune enfant. En fait, le principal inconvénient de la DFO est son mode d’administration standard qui est extrêmement contraignant et qui nuit donc beaucoup à son observance, particulièrement chez les adolescents et les jeunes adultes : perfusion sous-cutanée de 8 à 12 heures 5 à 7 jours par semaine, réalisée en ambulatoire par pompe portable ou infuseur ;

-défériprone (DFP) ou Ferriprox®

Chélateur actif par voie orale, est indiquée lorsque le traitement par DFO est contre-indiqué (AMM 1999) ou inadéquat (AMM 2004). Depuis 20 ans, elle a été prescrite à plusieurs milliers de patients atteints de TM à la posologie de 75 mg/kg/jour répartis en 3 prises. Elle agit principalement sur le fer stocké au niveau cardiaque d’où un fort effet cardioprotecteur (nette amélioration de la FES), effet amplifié en cas d’association à la DFO en bithérapie (hors AMM néanmoins). Les ferritinémies sont également très améliorées par le traitement DFP mais, en revanche, l’effet sur le CFH est inconstant.

L’hémogramme est le principal élément de surveillance d’un patient sous DFP et son contrôle hebdomadaire est recommandé en raison d’un risque d’agranulocytose (réversible à l’arrêt du traitement), qui apparaît avec une fréquence de l’ordre de 0,5 pour 100 patients-année. Dans ce cas, la DFP est immédiatement arrêtée et sa réintroduction est ensuite contre-indiquée ;

-le déférasirox (DFX) ou Exjade®

Chélateur actif par voie orale, a obtenu l’AMM en 2006 pour le traitement de première intention des patients thalassémiques âgés de plus de 6 ans recevant des transfusions fréquentes et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle. En cas

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de contre-indication ou d’inadéquation de la DFO, il est également indiqué chez l’enfant de 2 à 6 ans ou chez les patients thalassémiques moins transfusés. Le DFX est efficace sur la sidérose hépatique et cardiaque même si l’effet hépatique sur la CFH prédomine. Cette molécule présente également le gros avantage d’être administrée en une unique prise quotidienne à la dose de 20 à 30 mg/kg/jour.

Tableau 7 : Principales caractéristiques des trois molécules chélatrices du fer. Type de mutation Déféroxamine (DFO) Défériprone (DFP) Déférasirox (DFX) ½ vie/voie d’administration 20-30 min/voie parentérale (sous-cutanée ou IV)

2 à 3 h/voie orale 8 à 16 h/voie orale Efficacité chélation foie/cœur +++/ + Bonne tolérance à très long terme. Administration continue sur 24 h pour traiter les atteintes cardiaques ++/ +++ Cardioprotecteur supérieure au DFO avec amélioration de la fraction d’éjection systolique +++/++ Maintient ou réduit la charge globale en fer avec contrôle du fer non lié à la transferrine Toxicité Principalement locale Quelques troubles neurosensoriels, sur la croissance et une augmentation des infections à Yersinia E. ont été aussi décrites Agranulocytose : 1,7 % imposant une NFS hebdomadaire ; arthropathie : 15 % ; troubles gastro-intestinaux : 33 % ; augmentation des ALAT Rash : 10 % ; troubles gastro-intestinaux : 20 % ; augmentation de la créatinine avec protéinurie : 36 % imposant une surveillance mensuelle ; augmentation des ALAT

Les premières études évaluant les effets à long terme d’un traitement DFX sont très encourageantes [73-74]. Ainsi, environ 15 % des patients TI atteignent, au bout d’un à deux ans de traitement à des doses plus faibles que dans la TM (5 à 20 mg/kg/j), un LIC < 3 mg Fe/g de foie sec qui correspond à une charge en fer normale de l’organisme [75]. En revanche, l’effet sur la sidérose cardiaque semble limité aux patients pour lesquels la surcharge hépatique en fer n’est pas trop importante. Des associations entre la DFX et d’autres chélateurs oraux ont montré des résultats préliminaires intéressants : Voskaridou et al. [76] ont rapporté le cas d’un patient TM traité avec succès par l’association DFX + DFP ; l’association DFX + DFO s’est révélée efficace pour diminuer à la fois la sidérose cardiaque et hépatique sans effet secondaire notable chez des patients TM [77].

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II. LA SPLENECTOMIE

Pour tenter de répondre à la demande accrue de destruction des hématies malades, la rate devient souvent hyperactive ce qu’on décrit sous le terme d’hypersplénisme. La rate devient capable de détruire les globules rouges apportés par la transfusion. De ce fait, le patient a besoin de plus en plus de sang à chaque transfusion, mais ces transfusions ne réussissent pas à traiter l’anémie. Une rate hyperactive peut aussi détruire d’autres composants du sang, comme les globules blancs et les plaquettes. (78)

La place de splénectomie dans le traitement des thalassémies est limitée aux cas avec hypersplénisme, en cas de splénomégalie énorme avec infarctus splénique, ainsi qu’en cas des besoins transfusionnels importants [79 ,80]. Elle est rarement indiquée dans la TM, puis que le régime transfusionnel adapté permet dans une grande majorité de cas de réduire la splénomégalie. Elle est néanmoins proposée en cas d’hypersplénisme (thrombopénie, neutropénie, splénomégalie) ou pour abaisser les besoins transfusionnels quand ceux-ci dépassent 200 ml/kg/an (volume calculé pour des concentrés globulaires à 75 % d’hématocrite). Elle a cependant longtemps été fréquemment proposée dans les TI, pour réduire le degré d’anémie et donc limiter ou stopper les transfusions occasionnelles. Néanmoins, les risques infectieux sérieux et thromboemboliques associés tendent à limiter le recours à la splénectomie depuis quelques années. (81)