Carcinogenèse et lésions précancéreuses cervicales :

La connaissance de la carcinogenèse du cancer du col proviennent d’études déjà anciennes, basées pour une large part sur le suivi de patientes ayant temporairement échappé à la surveillance.

Une très petite proportion seulement de femmes infectées par le HPV développe une néoplasie intra-épithéliale du col (CIN) de haut grade ou un cancer. La comparaison des incidences respectives permet d’estimer à 1-2% le risque de développement du cancer associé à l’infection HPV. Ces lésions se développent, à partir de la jonction squamo-cylindrique et de la zone de transformation anormale, suite à la persistance de l’infection à HPV dite à haut risque oncogène.

Le modèle physiopathologique le plus souvent admis du cancer du col de l’utérus est celui d’un continuum des lésions histologiques précancéreuses (CIN) au cancer du col de l’utérus, c’est-à-dire une évolution de l’épithélium malpighien normal vers une CIN1, puis vers une CIN2, puis vers une CIN3, pour finalement développer un carcinome invasif (36).

Ces lésions n’ont pas toujours une évolution progressive. Dans certains cas, elles peuvent régresser.

Du fait de la multiplication cellulaire, et de l'évolution naturelle au sein des couches épithéliales, les cellules basales atteintes donnent naissance à des cellules parabasales, elles-mêmes affectées, puis à des cellules plus superficielles.

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La répartition des koïlocytes au sein des couches épithéliales est à l'origine de la classification des lésions cervicales précancéreuses : Néoplasie Intra-épithéliale Cervicale (CIN) 1, où les cellules pathologiques occupent le tiers inferieur de l'épithélium; CIN2, où ce sont les 2/3 qui sont ainsi affectées; et CIN3, où tout l'épithélium est atteint. Les CIN2 et 3 sont des précurseurs du cancer invasif.

Le type viral, la persistance de l'HPV et la charge virale sont autant de facteurs liés à la progression des infections vers le stade du cancer.

On a ainsi la représentation suivante des différentes étapes menant au développement du cancer du col (Figure14).

Figure 14 : Conséquences cliniques de l'infection par les HPV. Infection par les génotypes d'HPV HR 16 et 18 et par les HPV LR 6 et 11 d’après l’ouvrage « Place de la vaccination contre

les papillomavirus en France » aux éditions John Libbey.

Le délai moyen entre une CIN de haut grade et un cancer est estimé à 10 ans (36).

Différentes classifications histologiques ont été utilisées pour caractériser les lésions précancéreuses. Dans les années 50, quatre groupes lésionnels ont été individualisés :

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La dysplasie légère, modérée, sévère, et le carcinome in situ, repris dans la classification de l’OMS en 1968. Puis en 1973, Richart a introduit le terme de néoplasie intra-épithéliale cervicale (CIN). Sa classification comporte trois grades de 1 à 3, selon la sévérité des lésions.

La correspondance entre les classifications est facilement établie. Le terme de CIN de bas grade (CIN1) et de haut grade (CIN2 et 3) est également utilise par analogie à la terminologie cytologique de Bethesda (tableau4).

Tableau 4 : Les différentes classifications des lésions cervicales (34)

Les pathologistes définissent les CIN par la présence de perturbations architecturales au niveau de l’épithélium malpighien associant une perte de différenciation tissulaire à des anomalies cytologiques.

Ainsi la classification histologique décrit les CIN en 3 stades de gravité croissante :

 CIN 1 (bas grade) : les lésions occupent le tiers basal de l'épithélium ;

 CIN 2 (grade intermédiaire) : les lésions occupent les deux tiers de l'épithélium ;

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La classification cytologique quant à elle distingue les deux principaux groupes :  HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion), en français: lésion

malpighienne intra épithéliale de haut grade ;

 LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion), en français: lésion malpighienne intra épithéliale de bas grade.

Ces anomalies malpighiennes (SIL) se superposent tout ou en partie avec les néoplasies intra épithéliales cervicales (CIN) suivant la classification de Bethesda (30,34).

Plus récemment, un autre modèle de la carcinogenèse du cancer du col utérin a été proposé. Plutôt que de considérer un mode de progression des CIN, il conviendrait aujourd’hui de séparer deux groupes de lésions au potentiel évolutif très différent. D’une part, les lésions de bas grade (CIN1) qui sont bénignes et donc régressives, et d’autres part, les lésions de haut grade (CIN2-3) qui sont à risque d’évoluer vers un cancer invasif.

Pour chaque grade de lésion, y compris pour les carcinomes épidermoïdes in situ assimilés aux CIN3, l’évolution est variable : il existe soit une probabilité de retour vers un épithélium normal, soit une probabilité de persistance ou de progression vers un stade plus avancé (34).

Les différentes études réalisées dans ce domaine, ont montré que, pour les lésions de bas grade, plus de la moitié régressaient spontanément en quelques années, mais qu’il restait environ 10% qui évoluaient vers un grade plus élevé. Ces mêmes études ont également montré que parmi les lésions de haut grade, environ 30 à 40% régressaient, et qu’un peu plus de 10 % évoluaient vers un cancer invasif. En somme, moins de 1 à 2 % des infections évoluent vers un cancer (tableau5) (37).

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Lésion Régression Persistance

Progression vers une CIN supérieure Progression vers un cancer invasif CIN1 57% 32 % 11% 1% CIN2 43% 35% 22% 5% CIN3 32% 56% - 12%

Tableau 5 – Evolution des CIN ( Suivi de 2 à 7 ans) selon Ostor, 1993 : probabilités moyennes de régression, de persistance et d’évolution des CIN - Revue de la littérature portant

sur 50 études (37).

Le cancer invasif se développe environ 15 ans voir 25 ans après l’acquisition de l’infection.

Le passage du stade de l’infection à une CIN1 met entre 2 et 5 ans. Puis, entre le stade de CIN1 et CIN3, il s’écoule 4 à 5 ans. Enfin le passage de la CIN3 au carcinome invasif met entre 9 et 15 ans. Les dysplasies de bas grade sont diagnostiquées le plus souvent chez les jeunes femmes de 20 à 29 ans; les dysplasies de haut grade chez les femmes de 30 à 39 ans et les cancers invasifs chez celles de 40 à 49 ans (38).

L’apparition d’un cancer invasif du col de l’utérus après passage par des stades de lésions précancéreuses (CIN), et avec un long délai de progression, laisse donc une fenêtre d’opportunité importante pour la prévention du cancer, grâce à la répétition des examens de dépistage à des intervalles suffisamment espacés.