Caractéristiques de l’équation diffusion-prolifération-saturation (DPS)

Le modèle diffusion-prolifération dans lequel le terme de prolifération est de type exponentiel peut être analysé analytiquement mais n’est pas physiquement satisfaisant parce qu’il n’est pas réaliste dans le cas d’un gliome de bas grade. Un petit ajustement permet de limiter la densité cellulaire à ⇢ = 1 grâce à une croissance logistique.

@⇢

@t = ⇢(1 − ⇢) + Dr

Pour avoir une équation sans dimension, il faut faire les deux changements de variable suivants : t⇤ _{= t et x}⇤ ₌ 

Dx. L’équation précédente (4.7) devient :

@⇢

@t = ⇢(1 − ⇢) + r

2_{⇢ . (4.8)}

Ce modèle n’étant pas soluble analytiquement, nous l’avons résolu numériquement. Je revien- drai sur cette question à la section 5.2. Nous allons seulement montrer ici qu’il existe des solutions pour lesquelles la vitesse de propagation du front est stable. Pour cela nous allons étudier l’espace des phases dans le cas du modèle diffusion-prolifération-saturation, puis nous nous attacherons à choisir celle qui correspond à nos conditions initiales.

Stabilité des solutions de l’équation DPS

Supposons que ⇢ est invariant par rotation. Alors ⇢ doit pouvoir s’écrire sous la forme ⇢(x, t) = '(z) _{où z = x − vt et v est la vitesse de déplacement du front d’onde, qui est la même dans toutes} les directions. L’équation (4.8) devient alors l’équation aux dérivées partielles suivante :

d2_' dz2 + v d' dz + '(1 − ') = 0 et ( '(z = −1) = 1 '(z = +1) = 0 (4.9) En se plaçant dans l’espace des phases et en posant Φ(z) = d'

dz, on obtient : Φ0 _{= −vΦ − '(1 − ') ) Φ}0 ₌ dΦ dz = dΦ d' · d' dz = −vΦ − '(1 − ') d’où dΦ d' = − vΦ + '(1 − ') Φ (4.10)

Les points singuliers sont les points du plan (', Φ) tels que : dΦ('⇤, Φ⇤)

dz =

d'('⇤, Φ⇤)

dz = 0 () −vΦ + '(1 − ') = Φ = 0 L’équation (4.9) admet 2 points singuliers : ✓ ' = 0

Φ = 0 ◆

et ✓ ' = 1 Φ = 0

◆

Pour le point singulier (0, 0), les valeurs propres de la matrice des coefficients sont λ1,2 = 1

2(−v ±

p

v2_{− 4})

Trois cas sont possibles en fonction de la valeur de v. – Si v2 _{> 4, λ}

1,2 sont des réels de même signe. Le point (0, 0) est donc un point fixe. Puisque

les valeurs propres sont négatives, le nœud est stable.

– si v2 _{> 4, les valeurs propres sont complexes et la partie réelle est négative.}

– Si v2 _{= 4, alors les valeurs propres ont une même valeur. C’est un mode dégénéré.}

Pour le point singulier(1, 0), λ1,2 = 1₂(−v ±

p

v2_{+ 4) > 0: les valeurs propres sont réelles mais}

de signe opposé. C’est un point-selle.

Dans le voisinage de l’origine, ' est oscillant. Par continuité entre les deux points singuliers, toutes les trajectoires possibles sont de type ' ≥ 0 (sinon la densité cellulaire est négative, ce qui est physiquement impossible) et '0 _{ 0 et 0  '  1 pour toute vitesse de propagation}

v ≥ vmin = 2.

4.1. HISTORIQUE 59

v ≥ vmin= 2

p

D (4.11)

Il existe des solutions d’onde se propageant à vitesse constante pour des v < vmin mais dans ce

cas ' spirale autour de l’origine ; ces solutions présentent donc des oscillations avec des densités de cellules négatives et ne sont pas physiques. Ces solutions sont à exclure.

Conclusion : les solutions pour lesquelles v < vmin sont instables, tandis que les solutions

pour lesquelles v ≥ vmin sont stables et monotones.

Sélection des solutions

Parmi les innombrables solutions stables et monotones, comment choisir celle qui correspond au problème ?

La vitesse d’avancée du front dépend uniquement de ce qui se passe à l’avant du front, où la densité de cellules est faible et où le terme en ⇢2 _{négligeable. Ce qui revient à étudier le modèle}

sans saturation :

@⇢

@t = ⇢ + @2_⇢

@x2 (4.12)

L’équation d’onde correspondante est

⇢(x, t) = A · e−↵(x−vt) _{où A, ↵ > 0 (4.13)}

En replaçant l’équation (4.13) dans l’équation (4.12), on obtient la relation de dispersion qui permet de trouver v :

v = ↵ + 1/↵ (4.14)

Aronson et Weiberger [Bru00, AW78] ont montré que si la condition initiale se comporte comme l’un des fronts stables '(x−vt), ce front est sélectionné et que si elle décroît plus vite que n’importe quel front stable, alors c’est le front '(x − vmint) qui est sélectionné.

Dans le cas particulier de notre étude, nous avons pris comme condition initiale un pic de Dirac représentant une cellule ; la première cellule mutée. Le front décroît donc infiniment plus vite que n’importe quel front stable. C’est la vitesse minimale qui est sélectionnée.

La même chose dite d’une manière plus rigoureuse, est que la vitesse du front satisfait la relation 2pf0_{(0)  2  2 sup}pf(u)/u, ce qui, dans le cas particulier où f(u) = u(1 − u), donne la vitesse

c = 2.

Conclusion : la vitesse sélectionnée pour l’équation DPS est c = 2pD. Profil de densité et déplacement du front

Le profil de densité présente un maximum en r=0 et décroit progressivement jusqu’à être nul pour les grandes valeurs de r.

La figure 4.3 est un exemple typique de la croissance d’un système gouverné par l’équation de diffusion-prolifération-saturation. On remarque la présence d’une première phase pendant laquelle la tumeur croît sous le seuil de détection puis une courte phase pendant laquelle la croissance est très rapide et enfin une relaxation vers une vitesse constante.

d ens ité cel lul ai re

distance par rapport au centre de la tumeur (mm)

vitesse constante aux temps longs

seuil IRM 4 ans 5 ans fr o nt d e vi si bi lité à l’IRM temps (années) 4 ans 5 ans d ens ité d e cel lul es en pr o liféra ti o n

distance par rapport au centre de la tumeur (mm)

Figure 4.3 – Exemple d’une résolution numérique d’un système gouverné par le modèle de diffusion-prolifération-saturation (résolution numérique). A gauche, le profil de l’évolution de la densité de cellules en fonction du temps. A droite, l’évolution du front de l’anomalie de signal visible à l’IRM. À t=4 ans, le rayon visible à l’IRM (rond bleu) est de 7 mm d’après le profil de gauche et l’on retrouve la même chose sur la figure de droite. On peut remarquer que l’évolution du rayon est linéaire quasiment dès que la tumeur devient détectable (R>0). La figure en bas montre le profil de la prolifération cellulaire. En comparant avec la figure en haut à gauche, on observe que les cellules en prolifération se situent très près de la limite du signal IRM. Dans les deux profils, le temps qui sépare deux courbes est de 0,5 an.