Chapitre 1 : Introduction
1.12 Le Cancer 59
1.12.2 Le cancer ovarien 60
1.12.2.1 Le cancer ovarien : quelques chiffres
En 2015, il était estimé que 2,9 % des cancers seraient de type ovarien. Au Canada, le cancer des ovaires correspond au 5e cancer le plus mortel chez la femme. Le taux de survie aux 5 ans (« overall 5 years survival rate ») pour les personnes atteintes d’un cancer des ovaires est de 45 %, alors que celui pour le cancer du sein est de 88 % (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee
on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2015. Toronto, ON: Canadian Cancer Society; 2015.).
Les raisons de ce faible taux de survie sont dues au fait que le cancer des ovaires est souvent difficile à détecter et est découvert bien souvent à de très hauts grades, donc à un moment où la maladie est difficile à traiter. Les traitements sont souvent restreints à la chimiothérapie et la chirurgie.
1.12.2.2 L’ovaire : définition
Les ovaires font partie du système reproducteur chez la femme, qui comprend les trompes de Fallope, les ovaires et l’utérus. Les ovaires, au nombre de deux, sont les gonades féminines qui vont produire les ovules. D’une grosseur d’environ 4 centimètres cube, soit la grosseur d’une noix, les ovaires se trouvent à l’extrémité de chaque trompe de Fallope dans la cavité abdomino-pelvienne. L’ovaire est constitué de 3 couches cellulaires différentes : (i) l’épithélium de surface composé d’une seule couche de cellules ; (ii) le stroma, dense et fibreux composé de fibres de collagène et de substance fondamentale (fibroblastes, faisceau de fibres musculaires lisses) ; (iii) le tissu germinal composé par les cellules germinales ou oocytes à la périphérie du stroma (Société Canadienne du Cancer) (Figure 1.22).
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1.12.2.3 Les types de cancers ovariens
Il existe trois types de cancers ovariens suivant l’origine des cellules atteintes : (i) le cancer ovarien épithélial (COE), le plus commun ; (ii) le cancer ovarien des cellules germinales ; (iii) le cancer stromal et des cordes sexuelles (Société Canadienne du Cancer) (Figure 1.22).
Figure 1.22 : Schéma d’un ovaire
Illustration par Anthony M. Couturier. Inspiré de ovariancancerday.org/about-ovarian/
§ Le cancer ovarien épithélial (COE)
Ce cancer représente près de 70 % des cancers ovariens touchent les cellules épithéliales qui recouvrent l’ovaire. Il peut être qualifié de : (i) bénin si la prolifération et l’invasion cellulaires ne sont pas prépondérantes ; (ii) intermédiaire (ou Bordeline) si la prolifération cellulaire est conséquente, mais qu’il n’y a aucun comportement d’invasion ; (iii) ou malin s’il y a invasion. Il existe 6 sous-types suivant le groupe de cellules touchées : séreux, mucineux, endométrioïde, à cellules claires, à cellules transitionnelles (ou de Brenner) et squameux. Le cancer séreux est le plus commun (plus de 80 % des cas de COE) [337]. Les patientes atteintes de ce cancer sont généralement de haut grade.
§ Le cancer ovarien germinal
Environ 5 % des cancers ovariens sont de type germinal. Ces cancers touchent principalement les cellules germinales qui vont former les oocytes. Généralement, ce cancer est retrouvé chez les femmes de bas âge, voire même chez l’enfant [337].
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§ Le cancer ovarien stromal et des cordes sexuelles
Ce cancer représente 8 % des cancers ovariens. Il se caractérise par l’atteinte des cellules stromales et granulaires (correspondant aux cellules de Sertoli et Leydig chez l’homme). Il est souvent associé avec des manifestations endocriniennes [337].
1.12.2.4 Grade et stade du cancer ovarien
Le cancer des ovaires doit être évalué selon un grade et un stade (Tableau 1.2 et Tableau 1.3). Le stade se réfère à la taille de la tumeur et sa localisation, alors que le grade caractérise la façon dont va évoluer le cancer suivant l’histologie. D’après la FIGO (« International Federation of
Gynaecological Oncology », Fédération internationale d’oncologie gynécologique), il existe 5
stades de cancer ovarien et 3 grades [338].
Tableau 1.2 : Différents stades dans le cancer ovarien
Stade Description
I Tumeur localisée sur un ou les deux ovaires.
II Tumeur localisée sur un ou les deux ovaires et sur les tissus environnants de la zone pelvienne.
III Tumeur localisée sur un ou les deux ovaires avec confirmation de métastases en dehors de la zone pelvienne, sur les organes abdominaux et les ganglions environnants.
IV Présence de métastases distantes.
Tableau 1.3 : Différents grades dans le cancer ovarien
Grade Description
1 Cellules bien différenciées. Croissance lente, faible pouvoir de propagation.
2 Cellules moyennement différenciées - grade intermédiaire.
3 Cellules peu différenciées. Croissance rapide, haut pouvoir de propagation.
X Grade non connu
1.12.2.5 Cancer ovarien : protéines et gènes impliqués
Il y aurait environ 50 % des cancers ovariens à hauts grades qui auraient des altérations dans la voie FA-BRCA (« Fanconi Anemia – Breast Cancer », Anémie de Fanconi - protéines BRCA) [335]. Les mutations BRCA1 et BRCA2 germinales sont les plus courantes et sont présentes dans environ 15 % des COE héréditaires [339, 340] (et environ 22 % de tous les cancers ovariens à hauts
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grades), alors que les mutations BRCA1 et BRCA2 somatiques ne représentent que 6 à 7 % [335, 341]. Il existe d’autres protéines impliquées dans la RH qui sont mutées dans le cancer ovarien, comme RAD51, RAD52 et PALB2 (protéine de l’anémie de Fanconi). Les protéines impliquées dans la réponse aux dommages de l’ADN, comme ATM, ATR, CHK1 et CHK2 peuvent aussi être mutées dans le cancer ovarien. Il a été finalement montré que d’autres voies de réparation de l’ADN peuvent être altérées dans les COE, telles que le NER et MMR [342].
Les patientes possédant des mutations germinales dans les gènes BRCA1/2 ou certains autres gènes de la RH (par exemple PALB2) possèdent ce qu’on appelle le syndrome de prédisposition au cancer ovarien et du sein [343, 344]. Toutefois, il a été montré que les patientes atteintes de cancer des ovaires et possédant des mutations BRCA1/2 présentent des chances de survie plus élevées comparativement à celles ne possédant pas de mutations dans les gènes BRCA1/2 [335, 345]. Cette différence s’explique par le fait que les tumeurs présentant des mutations dans les gènes BRCA1/2 sont plus sensibles aux traitements à base de sels de platine, même si d’autres mécanismes doivent aussi jouer un rôle. Ainsi, il a été suggéré qu’un défaut dans la RH peut être un facteur de prédiction de réponse à ces traitements, mais aussi un facteur de pronostic dans les COE. Néanmoins, il n’est pas clair si la significativité d’un pronostic pour un COE à partir d’une altération de la RH est due exclusivement à une association avec une sensibilité accrue aux traitements et/ou à d’autres facteurs.
De nombreuses études génétiques ont permis de déterminer des profils permettant de mieux comprendre l’impact des mutations, mais surtout la corrélation entre celles-ci et la réponse aux traitements. Néanmoins, ces études ne permettent ni de comprendre, ni de détecter la résistance des cellules cancéreuses aux traitements. Quand une cellule cancéreuse surpasse l’altération dans la voie de réparation (la RH par exemple), cette correction d’altération n’est pas forcément détectée génétiquement. En d’autres mots, cette réversion d’une RH défectueuse à une RH active n’est pas forcément due à un retour à la normale de l’altération primaire [346]. Ceci a été observé dans les cellules mutées dans les gènes BRCA1/2 qui présentaient une résistance et étaient toujours détectées comme ayant une RH défective. C’est pour ces raisons qu’il est primordial de développer des marqueurs biologiques qui permettraient d’améliorer la significativité du pronostic, mais aussi de comprendre la résistance des cellules cancéreuses.
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OBJECTIFS :
La réparation de l’ADN est vitale pour toutes les cellules du corps humain. Ainsi, la compréhension du rôle de chaque acteur au sein même de la réparation de l’ADN est primordiale. Ces acteurs peuvent devenir les points faibles de certaines maladies et notamment des cancers. De ce fait, cibler les acteurs impliqués dans la réponse aux dommages de l’ADN est une stratégie de traitement spécifique.
Les protéines BRCA2 et PALB2 jouent un rôle majeur dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. PALB2 qui a été pour la première fois découverte par son interaction avec BRCA2 voit son gène être, à l’heure actuelle, considéré comme le troisième gène de sensibilité aux cancers du sein. Ces deux partenaires possèdent eux-mêmes différents rôles souvent caractéristiques de leurs interactions moléculaires, leurs domaines fonctionnels et leurs localisations cellulaires. La découverte d’une nouvelle protéine, APRIN, interagissant avec BRCA2 laisse de nombreuses questions sans réponses.
Compte tenu de cela, les objectifs de cette thèse tournent autour de problématiques importantes pour la compréhension du mécanisme de recombinaison homologue :
– Faire une synthèse des inhibiteurs de protéines importantes dans la réponse aux dommages de l’ADN, permettant de cibler le « talon d’Achille » de divers cancers (ceci sera abordé dans le
Chapitre 2 de ce manuscri et correspond à un complément de l’introduction).
– Faire une synthèse des rôles de PALB2 dans la recombinaison homologue et des mutations de cette protéine dans divers cancers (ceci sera abordé dans le Chapitre 3 de ce manuscrit et
correspond à une introduction nécessaire à la compréhension du Chapitre 4).
– Caractériser l’impact de certaines mutations tronquantes de PALB2 sur son rôle dans la recombinaison homologue (ceci sera abordé dans le Chapitre 4 de ce manuscrit).
– Caractériser les rôles majeurs d’APRIN dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue et son implication dans le cancer ovarien (ceci sera abordé dans le Chapitre 5 de ce
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Chapitre 2 : DNA Damage Signalling and Repair
Inhibitors : The Long-Sought-After Achilles’ Heel of
Cancer
Denis Velic 1,2,3,†, Anthony M. Couturier 1,2,†, Maria Tedim Ferreira 2,4, Amélie Rodrigue 1,2, Guy G. Poirier 2,4, Fabrice Fleury 3 and Jean-Yves Masson 1,2,4,*1 Genome Stability Laboratory, CHU de Québec Research Center, HDQ Pavilion, Oncology Axis, 9 McMahon, Québec City, QC G1R-2J6, Canada; E-Mails : velic.d@gmail.com (D.V.) ; anthony.couturier.1@gmail.com (A.M.C.) ; Amelie.Rodrigue@crchudequebec.ulaval.ca (A.R.)
2 Department of Molecular Biology, Medical Biochemistry and Pathology, Centre de Recherche sur le Cancer, Laval University, Québec City, QC G1V-0A6, Canada; E-Mails : maria.tedim-ferreira.1@ulaval.ca (M.T.F.) ; guy.poirier@crchul.ulaval.ca (G.G.P.)
3 DNA repair regulation team, UFIP, CNRS UMR 6286, Université de Nantes, 2 rue de la Houssinière, Nantes, 44322, France ; E-Mail : fabrice.fleury@univ-nantes
4 CHU de Québec Research Center, Oncology Axis, 2705 boul. Laurier, Quebec city, QC G1V-4G2, Canada
† These authors contributed equally to this work.
* Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: Jean- Yves.Masson@fmed.ulaval.ca or Jean-Yves.Masson@crchudequebec.ulaval.ca; Tel.: +1-418-525- 4444 (ext. 15154); Fax: +1-418-691-5439.
Academic Editors: Wolf-Dietrich Heyer, Thomas Helleday and Fumio Hanaoka
Keywords: DNA repair; inhibitors; ATM; ATR; CHK1; CHK2; MRE11; RAD51; PARP Received: 7 September 2015/Accepted: 9 November 2015/Published: 20 November 2015
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